Alkoholna bolest jetre

Alkohol može uzrokovati niz oštećenja jetre koja mogu napredovati od masne jetre preko alkoholnog hepatitisa (često se smatra intermedijarnim stadijem) do ciroze.

Uživanje alkohola učestalo je u mnogim zemljama zapada. U SAD–u se procjenjuje da je po osobi godišnji unos čistog etanola 10 L; 15 milijuna ljudi zloupotrebljava alkohol ili je ovisna o njemu. Omjer muškaraca i žena je 11:4.

Čimbenici rizika

Najvažniji čimbenici koji dovode do alkoholne bolesti jetre su količina unesenog alkohola, vremensko trajanje zloporabe alkohola (obično >8 godina), nutritivni status, genetsko i metaboličko naslijeđe. Kod predisponiranih pojedinaca postoji linearna korelacija između količine i trajanja zloporabe alkohola i razvoja jetrene bolesti. Svega 20 g alkohola u žena i 60 g u muškaraca može dovesti do teškog oštećenja jetre ukoliko se svakodnevno konzumira nekoliko godina. Unos >60 g/dan tijekom 2–4 tjedna u inače zdravih muškaraca dovodi do masne promjene jetre; 80 g/dan može dovesti do alkoholnog hepatitisa; a >160 g/dan tijekom desetljeća može dovesti do ciroze. Količina alkohola se procjenjuje tako da se količina pića (u ml) pomnoži s postotkom alkohola. Primjerice, u otprilike 40 ml 40% alkoholnog pića nalazi se 16 ml alkohola. Svaki ml alkohola sadrži otprilike 0,79 g. Većina piva ima od 2–7%, a većina vina od 10–15% alkohola.

Samo 10–20% alkoholičara razvije cirozu. Žene su mnogo sklonije nego muškarci (i nakon korekcije zbog manje tjelesne površine), najvjerojatnije zato, jer žene u želučanoj sluznici imaju manje alkoholne dehidrogenaze, što ima za posljedicu manju oksidaciju alkohola u prvom prolazu. Alkoholna bolest jetre se često javlja unutar obitelji što upućuje na genetske čimbenike (npr. nedostatak citoplazmatskih enzima koji odstranjuju alkohol). Pothranjenost, posebno proteinsko–kalorijska malnutricija povećava osjetljivost na alkohol. Drugi čimbenici rizika su prehrana s velikim postotkom nezasićenih masti, depoziti željeza u jetri i popratna infekcija virusom hepatitisa C.

Patofiziologija

Alkohol se apsorbira u želucu i tankom crijevu. Ne može se pohraniti, a >90% se metabolizira u jetri oksidacijom. Prvi međuproizvod je acetaldehid, koji nastaje pod djelovanjem tri enzima: alkoholne dehidrogenaze (odgovorna za oko 80% metabolizma), citokroma P–450 2E1 (CYP2E1) i katalaze.

Mitohondrijska aldehid dehidrogenaza acetaldehid pretvara u acetat. Kronično uživanje alkohola povećava stvaranje acetata. To dovodi do stvaranja vodikovog iona koji pretvara nikotinamid–adenin dinukleotid (NAD) u njegov reducirani oblik (NADH), što povećava redoks potencijal u jetri. Ovo dovodi do smanjenog korištenja masnih kiselina za stvaranje energije, smanjuje oksidaciju masnih kiselina i dovodi do nakupljanja triglicerida te nastanka masne jetre i hiperlipidemije. Suvišak vodikovih iona pretvara piruvat u laktat što smanjuje stvaranje glukoze (pa može doći do hipoglikemije), uzrokuje renalnu acidozu, smanjuje izlučivanje urata, hiperuricemiju i posljedično giht.

Metabolizam alkohola može dovesti do povećanog metabolizma u jetri (hipermetabolizma), uzrokujući hipoksiju i oštećenje lipida posredovano slobodnim radikalima. Alkohol i pothranjenost smanjuju količinu antioksidansa, kao što su glutation i vitamini A i E, što stvara sklonost takvim oštećenjima.

Acetaldehid započinje veći dio upale i fibroze u alkoholnom hepatitisu. Pretvara stelatne (Ito) stanice koje oblažu jetrene krvne kanale (sinusoide) u fibroblaste koji stvaraju miokontraktilne elemente i aktivno proizvode kolagen. Sinusoide se sužavaju i začepljuju, smanjujući transport i protok krvi. Crijevni endotoksini koje oštećena jetre više ne može metabolizirati dovode do stvaranja upalnih citokina. Acetaladehid i produkti peroksidacije lipida aktiviraju leukocite što rezultira još većim stvaranjem upalnih citokina. To dovodi do nastanka začaranog kruga upale što kulminira fibrozom i gubitkom hepatocita.

Mast se pohranjuje posvuda unutar hepatocita kao rezultat povećanog priljeva iz perifernog masnog tkiva, povećane sinteze triglicerida, smanjene oksidacije lipida i smanjenog stvaranja lipoproteina što dovodi do smanjenog izlaska masti iz jetre.

Patologija

Masna jetra, alkoholni hepatitis i ciroza često se smatraju odvojenim, progresivnim manifestacijama alkoholne bolesti jetre. Međutim, njihove se karakteristike često preklapaju.

Masna jetra (steatoza) je početna i najčešća posljedica pretjeranog uživanja alkohola. Potencijalno je reverzibilna. Masna jetra predstavlja nakupine makrovezikularne masti u obliku velikih kapljica triglicerida koji dislociraju jezgre jetrenih stanica. Puno rjeđe, mast se javlja u mikrovezikularnom obliku malih kapljica koje ne dislociraju jezgru. Mikrovezikularna mast predstavlja oštećenje mitohondrija. Jetra se povećava i na prerezu je žute površine.

Alkoholni hepatitis (steatohepatitis) je kombinacija masne jetre, difuzne upale i nekroze jetre (obično žarišne), a svaki je proces različitog stupnja težine. Također je moguća i ciroza. Oštećeni hepatociti su ili nabrekli sa zrnatom citoplazmom (balonska degeneracija) ili sadrže fibrilarni protein u citoplazmi (Malloryjeva ili alkoholna hijalina tjelešca). Teško oštećeni hepatociti postaju nekrotični. Nakupljanje kolagena i fibroza terminalnih jetrenih venula kompromitiraju perfuziju jetre i doprinose portalnoj hipertenziji. Histološke značajke koje mogu upućivati na razvoj ciroze su perivenularna fibroza, mikrovezikularna mast i divovske mitohondrije.

Ciroza je uznapredovala bolest jetre za koju je karakteristična opsežna fibroza koja narušava normalnu anatomsku građu jetre. Količina masti je različita. Također je moguć i alkoholni hepatitis. Slab kompenzatorni pokušaj regeneracije jetre dovodi do stvaranja malih čvorića (mikronodularna ciroza) koji skupljaju jetru. S vremenom, pogotovo u apstinenciji to može dovesti do makronodularne ciroze (vidi str. 216).

Akumulacija željeza u jetri nastaje u 10% alkoholičara s normalnom, masnom ili cirotičnom jetrom. Akumulacija se ne može predvidjeti ni unosom niti tjelesnom zalihom željeza.

Simptomi i znakovi

Simptomi odgovaraju stadiju i težini bolesti. Obično postanu vidljivi u tridesetim, a jače izraženi problemi nastaju u četrdesetim godinama života.

Masna jetra obično ne stvara nikakve probleme. U 1/3 bolesnika jetra je uvećana, glatka i ponekad bolno osjetljiva.

Alkoholni hepatitis može biti blaga, reverzibilna, ali i životno ugrožavajuća bolest. U umjerenim slučajevima, bolesnici su obično pothranjeni i očituju se umorom, vrućicom, žuticom, bolnošću u području gornjeg desnog kvadranta, bolnom hepatomegalijom i ponekad s jetrenim šumom. Njihovo se stanje obično pogoršava prvih nekoliko tjedana hospitalizacije. U teške slučajeve spada žutica, ascites, hipoglikemija, poremećaji elektrolita, zatajenje jetre s koagulopatijom ili porto–sistemskom encefalopatijom ili drugim manifestacijama ciroze. Ako postoji teška hiperbilirubinemija [>20 mg/dl (>360 μmol/L)], produženo PV ili INR (bez odgovara na terapiju vitaminom K) i encefalopatija, rizik od smrti je 20–50%, a rizik od ciroze 50%.

Ciroza može uzrokovati simptome koji se mogu kretati od neznatnih do onih koje izaziva alkoholni hepatitis ili može prouzročiti komplikacije terminalne bolesti jetre. Obično postoji portalna hipertenzija (često s varikozitetima jednjaka i krvarenjem iz gornjeg GIT– a, ascitesom, portalnom encefalopatijom), hepatorenalni sindrom ili čak hepatocelularni karcinom.

Kod bilo koje kronične alkoholne bolesti jetre mogu biti izraženi Dupuytrenova kontraktura palmarne fascije, paukoliki nevusi, periferna neuropatija, Wernickeova encefalopatija, Korsakoffljeva psihoza, a u muškaraca znaci hipogonadizma i feminizacije (npr. mekana koža, gubitak muškog tipa ćelavosti, ginekomastija i atrofija testisa). Ove manifestacije više ukazuju na učinak alkohola nego na bolest jetre. Pothranjenost može dovesti do uvećanih zaušnih žlijezda. U 25% alkoholičara nalazimo hepatitis C, što znatno pogoršava bolest jetre.

Dijagnoza

Alkohol je mogući uzrok bolesti jetre u svake osobe koja konzumira >80 g alkohola na dan. Ukoliko se posumnja na bolest jetre potrebno je učiniti testove jetrene funkcije, krvnu sliku i markere hepatitisa. Nema specifičnog testa za alkoholnu bolest jetre.

Aminotransferaze su umjereno povišene (<300 i.j./L) i ne odražavaju težinu i opseg oštećenja jetre. Nadalje, AST nadmašuje ALT za > 2 puta. Osnova niskog ALT je prehrambeni nedostatak piridoksal fosfata (B6 vitamina) neophodnog za funkciju enzima. Njegov učinak na AST je manje jasan. Serumska μglutamil transpeptidaza (GGT) poraste uslijed induckije enzima etanolom kao i kod korištenja nekih lijekova, kolestaze i oštećenja jetre. Makrocitoza s MCV >100 fL odražava direktni učinak alkohola na koštanu srž, ali i makrocitnu anemiju zbog nedostatka folata što je često u pothranjenih alkoholičara. Pokazatelji težine jetrene bolesti su serumski bilirubin koji odražava sekrecijsku funkciju jetre i PV ili INR koji odražavaju sintetsku sposobnost. Trombocitopenija može nastati ili zbog direktno toksičnog učinka alkohola na koštanu srž ili kao rezultat hipersplenizma u sklopu portalne hipertenzije.

Slikovne pretrage nisu rutinski potrebne za postavljanje dijagnoze. Ukoliko se radi drugih razloga učini ultrazvuk trbuha ili CT može se vidjeti masna jetra, znakovi splenomegalije, portalne hipertenzije ili ascites.

Bolesnike s abnormalnostima koje ukazuju na alkoholnu bolest jetre treba obraditi i zbog drugih mogućih bolesti jetre (prvenstveno virusni hepatitis). S obzirom da se karakteristike masne jetre, alkoholnog hepatitisa i ciroze preklapaju korisnije ih je precizno opisati nego svrstati bolesnika u neku od kategorija što je ionako moguće samo biopsijom jetre. Biopsijom jetre se određuje stadij jetrene bolesti (vidi str. 206). Nadalje, pomaže da se pretjerano korištenje alkohola identificira kao uzrok oštećenja i da se odredi stadij bolesti. Ukoliko se nađu nakupine željeza, određivanje količine željeza i genetsko testiranje može isključiti nasljednu hemokromatozu kao uzrok.

Prognoza i liječenje

Prognoza alkoholne bolesti jetre određena je stupnjem jetrene fibroze i upalom. Ukoliko se alkohol prestane konzumirati, masna jetra i alkoholni hepatitis bez fibroze su reverzibilni; apstinencijom se masna jetra u potpunosti povlači unutar 6 tjedana. Fibroza i ciroza su ireverzibilne. Jednom kad nastane ciroza i njene komplikacije (ascites, krvarenje) petogodišnje preživljenje je 50%: uz apstinenciju je duže, a uz nastavak konzumacije alkohola kraće. Alkoholna bolest jetre, posebno ukoliko je udružena s kroničnim C hepatitisom predisponira nastanak hepatocelularnog karcinoma.

Prestanak konzumacije alkohola je osnova liječenja; može spriječiti daljnje oštećenje i tako produžiti život. Ponekad je suradljivost bolesnika problematična pa je timski pristup neophodan. Sve dok je bolesnik motiviran odlični se rezultati mogu postići grupnom terapijom kao što su grupe liječenih alkoholičara (vidi str. 1687).

Opće mjere naglašavaju potpornu skrb. Prehrambene mjere i dodaci vitamina (posebno vitamini B grupe), neophodni su naročito u prvim danima apstinencije. Ipak, prehrambeni dodaci nemaju učinak na ishod bolesti, čak i u hospitaliziranih bolesnika s alkoholnim hepatitisom. Sustezanje od alkohola zahtijeva upotrebu benzodiazepina (diazepam). Pretjerana sedacija u bolesnika sa značajnom alkoholnom bolešću jetre može precipitirati nastanak jetrene encefalopatije.

Liječenje specifičnih komplikacija (npr. infekcije, krvarenje iz varikoziteta jednjaka, specifične nutritivne deficijencije, Wernickeova encefalopatija, Korsakoffljeva psihoza, otkloni elektrolita, portalna hipertenzija, ascites, porto–sistemska encefalopatija) opisano je u drugim poglavljima.

Nekoliko je specifičnih terapijskih mjera za alkoholnu bolest jetre. Značaj kortikosteroida u terapiji alkoholnog hepatitisa je dvojben, međutim, oni mogu pomoći u terapiji bolesnika s najtežim oblikom bolesti. Lijekovi koji se koriste za suzbijanje fibroze (npr. kolhicin, penicilamin) ili upale (npr. pentoksifilin) nisu se pokazali učinkovitim. Propiltiouracil se može koristiti u liječenju hipermetaboličkog stanja alkoholne jetre, ali njegova primjena nikada nije bila općeprihvaćena. Antioksidansi (npr. S–adenozil–L–metionin, višenezasićeni fosfatidilkolin) su obećavajući, ali zahtijevaju daljnja istraživanja. Učinkovitost antioksidansa, kao što je silimarin (mliječni čičak) i vitamini A i E, nije dokazana.

Transplantacija jetre omogućava 5–godišnje preživljenje kao i kod nealkoholne bolesti jetre—do 80% ako ne postoji aktivna bolest jetre, a do 50% u slučaju akutnog alkoholnog hepatitisa. Budući da ~50% bolesnika ponovno počne konzumirati alkohol nakon transplantacije, zahtijeva se 6–mjesečni period apstinencije prije transplantacije.