Upalne bolesti crijeva

Za upalne bolesti crijeva (UBC) u koje spadaju Crohnova bolest i ulcerozni kolitis (UK), karakteristični su relapsi i remitirajući klinički tijek uz kroničnu upalu različitih dijelova GI trakta što izaziva proljev i bolove u trbuhu.

Upala je posljedica staničnog imunološkog odgovora GI sluznice. Točni uzrok je nepoznat. Dokazi upućuju da je normalna crijevna flora okidač imunološke reakcije u bolesnika s multifaktorijalnom genetskom predispozicijom (moguće je da je uključen poremećaj epitelne barijere i imunološka obrana sluznice). Nije utvrđen specifični infektivni čimbenik niti čimbenici okoliša i prehrane. Imunološka reakcija uključuje oslobađanje upalnih medijatora, uključujući citokine, interleukine i faktor tumorske nekroze (TNF).

Usprkos sličnostima između Crohnove bolesti i UK, u većini slučajeva ove se bolesti mogu jasno razgraničiti (vidi TBL. 18–1). Ipak, u otprilike 10% slučajeva kolitis je nedeterminiran. Naziv kolitis implicira upalni proces samo kolona (npr. ulcerozni, granulomatozni, ishemički, iradijacijski, infektivni). Spastični (mukozni) kolitis je pogrešan naziv obzirom da ponekad uključuje funkcijski poremećaj— sindrom iritabilnog kolona (vidi str. 82).

Epidemiologija

UBC se javljaju u svim dobnim skupinama ali su češće u osoba ispod 30 godina, uz vršnu incidenciju između 14. i 24. godine. UK je karakteriziran i manjim porastom incidencije u dobi između 50 i 70 godina. Međutim, moguće je da ovaj kasniji porast incidencije uključuje i neke slučajeve ishemičnog kolitisa.

UBC su najčešće u zemljama Sjeverne Europe i Anglosaksonaca te su nekoliko puta češće u Židova. Incidencija je niža u zemljama centralne i južne Europe, Južne Amerike, Azije i Afrike. Međutim, incidencija raste u crnaca i Hispanaca koji žive u Sjevernoj Americi. UBC se javlja podjednako u oba spola. Rođaci prvog koljena bolesnika koji boluju od UBC–a imaju 4 do 20 puta veći rizik te njihov apsolutni rizik može doseći do 7%. Nasljedni čimbenici imaju veći značaj kod Crohnove bolesti nego UK. Utvrđena je specifična genska mutacija koja upućuje na povećani rizik nastanka cija koja upućuje na povećani rizik nastanka Crohnove bolesti (ali ne i UK).

Čini se da pušenje doprinosi nastanku ili pogoršanju Crohnove bolesti ali smanjuje rizik kod UK. NSAR mogu uzrokovati egzacerbaciju UBC–a.

Ekstraintestinalne manifestacije

Crohnova bolest i UK manifestiraju se i na drugim organima. Većina ekstraintestinalnih manifestacija je češća kod UK i Crohnovog kolitisa nego kod Crohnove bolesti koja je ograničena na tanko crijevo. Ekstraintestinalne manifestacije kategoriziraju se u tri skupine:

1. Manifestacije koje se obično usporedno pojavljuju s atakama razbuktavanja UBC–a. Ovo uključuje periferni artritis, episkleritis, aftozni stomatitis, nodozni eritem i pyodermu gangrenosum. Artritis češće zahvaća velike zglobove, migratoran je i prolazan. Jedna ili više od ovih manifestacija javlja se u >1/3 bolesnika koji su hospitalizirani zbog UBC–a.

2. Manifestacije koje su moguća posljedica UBC–a ali se pojavljuju neovisno o akutnim atakama UBC–a su ankilozirajući spondilitis, sakroileitis, uveitis i primarni sklerozirajući kolangitis. Ankilozirajući spondilitis češći je u bolesnika s upalnim bolestima crijeva koji imaju HLA–B27 antigen. Većina bolesnika sa spinalnim ili sakroilijačnim zahvaćanjem imaju podatke o uveitisu i obrnuto. Primarni sklerozirajući kolangitis predstavlja faktor rizika za nastanak karcinoma bilijarnog trakta, koji može nastati i do 20 godina nakon kolektomije. Bolest jetre (npr. masna jetra, autoimuni hepatitis, perikolangitis, ciroza) se javlja u 3 do 5% bolesnika, iako su česti manji poremećaji funkcijskih jetrenih testova. Neki od ovih poremećaja (npr. primarni sklerozirajući kolangitis) vjerojatno prethode kroz više godina UBC–u, te kad se dijagnosticiraju, potrebna je brza obrada glede UBC–a

3. Manifestacije koje su posljedica poremećaja crijevne fiziologije, a pojavljuju se poglavito u slučajevima težeg oblika Crohnove bolesti tankog crijeva. Malapsorpcija može uslijed opsežne resekcije ileuma dovesti do manjka vitamina B12 i minerala, te posljedične remećene ilealne reapsorpcije žučnih soli i amiloidoza kao posljedica dugotrajne upale.

TABLICA 18–1

RAZLIKE IZMEĐU CROHNOVE BOLESTI I ULCEROZNOG KOLITISA

CROHNOVA BOLEST

ULCEROZNI KOLITIS

Tanko crijevo je zahvaćeno u 80% slučajeva.

Bolest je ograničena na kolon.

Rektosigmoidna regija je često pošteđena; bolest se obično javlja u desnom dijelu kolona

Rektosigmoidna regija je uvijek zahvaćena; bolest se češće javlja lijevom dijelu kolona.

Značajno rektalno krvarenje je rijetko, osim u 75 do 85% slučajeva Crohnovog kolitisa

Značajno rektalno krvarenje je uvijek prisutno

Čest je nastanak fistula, infiltrata i apscesa.

Fistule ne nastaju.

Perianalne lezije su značajne u 25 do 35% slučajeva

Značajne perianalne lezije nikada ne nastaju.

Radiološki nalaz ukazuje na asimetrično i segmentalno zahvaćanje crijevne stijenke, uz “preskočene zone” između zahvaćenih segmenata

Sluznica debelog crijeva zahvaćena je simetrično i kontinuirano od rektuma prema proksimalno

Endoskopski nalaz ukazuje na mrljasto zahvaćanje sluznice, uz diskretne ulceracije odvojene segmentima sluznice normalnog izgleda

Upala je jednolika i difuzna

Patohistološki nalaz ukazuje na transmuralno širenje upale i fisura; lezije često pokazuju fokalnu distribuciju

Upala je ograničena na sluznicu izuzev u teškim slučajevima

Epitelioidni (poput sarkoida) granulomi mogu se utvrditi unutar crijevne stijenke ili limfnih čvorova u 25 do 50% slučajeva (patognomonični)

Tipični epiteloidni granulomi se ne nalaze.

Tromboembolička bolest može nastati uslijed više čimbenika u sve tri navedene kategorije.

Liječenje

Nekoliko skupina lijekova učinkovito djeluje na UBC. Izbora i primjena pojedinih lijekova objašnjeni su za svaku bolest zasebno

5–Aminosalicilna kiselina (5–ASA, mesalamin): 5–ASA blokira sintezu prostaglandina i leukotriena te ima i druge korisne učinke u upalnoj kaskadi. Obzirom da je 5–ASA aktivna samo intraluminalno te da se brzo apsorbira u proksimalnom dijelu tankog crijeva, potreban je pripravak lijeka s odgođenom apsorpcijom pri peroralnoj primjeni. Sulfasalazin, originalni agens ove skupine, ima odgođenu apsorpciju zbog kompleksa 5–ASA i sulfapiridina. Ovaj kompleks se cijepa pod utjecajem bakterijske flore donjeg dijela ileuma i kolona, te se oslobađa 5–ASA. Sulfa komponenta, međutim, uzrokuje brojne neželjene učinke (npr. mučninu, dispepsiju, glavobolju), ometa apsorpciju folne kiseline a prigodice uzrokuje ozbiljne nuspojave (npr. hemolitičnu anemiju ili agranulocitozu a rijetko i hepatitis ili pneumonitis). Reverzibilno smanjenje broja spermija uz slabiji motilitet nastaje u otprilike 80% muškaraca. Kad se koristi, sulfasalazin treba uzimati zajedno s hranom, početno u niskim dozama (npr. 0,5 g PO 2×/dan) uz postupno povećanje doze kroz nekoliko dana od 1 do 2 g 2 ili 3×/dan. Bolesnicima treba ordinirati dnevnu nadoknadu folata 1 mg PO te indicirati određivanje RBC i jetrenih testova svakih 6 do 12 mjeseci.

Noviji lijekovi koji sadržavaju kompleks 5– ASA s drugim vehikulumima su izgleda jednako učinkoviti uz manje nuspojava. Olsalazin (dimer 5–ASA) i balsalazid (5–ASA konjugirana s neaktivnom komponentom) se cijepaju pod utjecajem bakterijskih azoreduktaza (kao i sulfasalazin). Ovi se lijekovi aktiviraju uglavnom u kolonu pa su manje učinkoviti kod bolesti proksimalnog dijela tankog crijeva. Doza olsalazina je 500 do 1500 mg 2×/dan, a balsalazida 2,25 g 3×/dan. Olsalazin ponekad uzrokuje proljev, poglavito u bolesnika s pankolitisom. Ovaj problem se može umanjiti postupnim povećanjem doze kao i uzimanjem olsalazina zajedno s hranom

Drugi pripravci 5–ASA uključuju preparate s postupnim otpuštanjem aktivne tvari. Takav je preparat Asacol (prosječna doza 800 do 1200 mg 3×/dan) ili 5–ASA obložena akrilnim polimerom čiji pH solubilitet odgađa oslobađanje lijeka sve do ulaska u distalni ileum i kolon. Pentaza (1 g 4×/dan) predstavlja 5–ASA mikrogranule inkapsulirane etilceluloze uz 35% oslobađanje lijeka unutar tankog crijeva. Kao posljedica terapije mesalaminom rijetko nastaje akutni intersticijski nefritis. Savjetuje se povremeno kontroliranje bubrežne funkcije obzirom da je poremećaj reverzibilan ukoliko se rano prepozna

5–ASA je također dostupna u obliku supozitorija (2 do 3 × 500 mg/dan) ili klizmi (4 g prije spavanja ili 2×/dan) kod proktitisa i lijevostranog kolitisa. Ovi rektalni preparati su djelotvorni za liječenje akutne faze bolesti te kao dugotrajna terapija održavanja remisije uz povećani korisni učinak u kombinaciji s peroralnim pripravcima 5–ASA

Kortikosteroidi: Kortikosteroidi su učinkoviti kod akutnog razbuktavanja gotovo svih oblika UBC–a kad je terapija 5–ASA nedovoljno učinkovita ali su neprikladni za terapiju održavanja remisije. IV hidrokortizon 300 mg/dan ili metilprednizolon 60 do 80 mg/dan u kontinuiranoj infuziji ili u više dnevnih doza koristi se u terapiji težih oblika bolesti. Peroralni prednizon ili prednizolon 40 do 60 mg 1×/dan može se koristiti kod umjereno teškog oblika bolesti. Liječenje se nastavlja sve do remisije simptoma (obično 7 do 28 dana) a zatim se doza smanjuje za 5 do 10 mg tjedno do 20 mg 1×/dan, uz daljnju redukciju doze za 2,5 do 5 mg tjedno uz uvođenje terapije održavanja s 5–ASA ili imunomodulatorima. Nuspojave kratkotrajne kortikosteroidne terapije u visokim dozama su hiperglikemija, hipertenzija, nesanica, hiperaktivnost i akutni psihotični napadi.

Hidrokortizonske klizme ili pjene mogu se koristiti u slučajevima proktitisa i lijevostranog kolitisa. U obliku klizme, 100 mg hidrokortizona u 60 ml izotonične otopine daje se 1 do 2×/dan. Klizmu je potrebno zadržati unutar crijeva što je duže moguće. Noćne instilacije, kad bolesnici leže na lijevom boku uz podignuta bedra, mogu prolongirati zadržavanje kao i povećati opseg distribucije klizme. Liječenje, ukoliko je djelotvorno, treba nastaviti svakodnevno 2 do 4 tjedna, zatim svaki drugi dan 1 do 2 tjedna, a onda se postupno ukidaju kroz period od 1 do 2 tjedna

Budezonid je kortikosteroid s visokim (>90%) metabolizmom prvog prolaza kroz jetru, stoga PO primjena može imati značajni učinak na bolesti GI trakta uz minimalnu adrenalnu supresiju. PO budezonid ima manje nuspojava od prednizona ali nema i jednako brz terapijski učinak pa se uglavnom koristi u slučajevima blažih oblika bolesti. Daje se u dozi od9 mg 1×/dan. Također je izvan SAD–a dostupan u obliku klizmi. Poput drugih kortikosteroida, budezonid nije djelotvoran u dugotrajnoj terapiji održavanja remisije

Imunomodulatori: Azatioprin i njegov metabolit 6–merkaptopurin inhibiraju funkciju T stanica. Učinkoviti su duže vrijeme, smanjuju potrebu za kortikosteroidima te održavaju remisiju više godina. Ovi lijekovi često zahtijevaju 1 do 3 mjeseca do pune kliničke učinkovitosti pa zato kortikosteroidnu terapiju ne treba ukidati najmanje dva mjeseca. Azatioprin se obično daje u dozi od 2,5 do 3,0 mg/kg PO 1×/dan, a 6–merkaptopurin u dozi od 1,5 do 2,5 mg/kg PO 1×/dan, ali doze variraju ovisno o individulanom metabolizmu. Potrebno je redovito kontrolirati broj leukocita radi moguće supresije koštane srži (svaka 2 tjedna prvi mjesec, zatim svakih 1 do 2 mjeseca). Upala gušterače ili vrućica se javlja u otprilike 3 do 5% bolesnika te predstavljaju apsolutnu kontraindikaciju za ponovno uvođenje ove terapije. Hepatotoksičnost je rijetka ali se u svrhu probira savjetuju krvne pretrage svakih 6 do 12 mjeseci.

Metotreksat 15 do 25 mg PO, IM ili SC tjedno koristi nekim pacijentima s teškim oblikom bolesti koja je refraktorna na kortikosteroidnu terapiju, kao i u slučaju neadekvatnog terapijskog odgovora na azatioprin ili 6–merkaptopurin. Mučnina, povraćanje uz asimptomatski poremećaj parametara jetrene funkcije su česta pojava. Folati 1 mg PO 1×/dan mogu umanjiti neke nuspojave. Konzumacija alkohola, pretilost i šećerna bolest su rizični faktori za hepatotoksičnost. Bolesnicima s ovim rizičnim faktorima treba uraditi biopsiju jetre nakon ukupne doze od 1,5 g.

Ciklosporin, koji blokira aktivaciju limfocita, može koristiti bolesnicima s teškim oblikom UK koji ne reagiraju na kortikosteroide i koji potencijalno zahtijevaju kolektomiju. Upotreba ciklosporina samo je dobro dokumentirana kod Crohnove bolesti u slučaju refraktornih fistula ili pioderme. Početna doza je 4 mg/kg IV 1×/dan. Kod bolesnika koji odgovaraju na terapiju prelazi se na PO dozu od 6 do 8 mg/kg 1×/dan, te potom na azatioprin ili 6–merkaptopurin. Dugotrajna terapija (>6 mjeseci) je kontraindicirana zbog brojnih nuspojava (npr. nefrotoksičnost, konvulzije, oportunističke infekcije). Općenito, bolesnicima se ne savjetuje ciklosporinska terapija, osim ukoliko ne postoji razlog da se izbjegne sigurnija opcija liječenja koja uključuje kolektomiju.

Ukoliko se lijek koristi, koncentracije lijeka u krvi treba održavati između 200 do 400 ng/ ml a savjetuje se i profilaksa Pneumocystis jiroveci (ranije nazivane P. carinii). Izgleda da je takrolimus, imunosuprimirajući agens koji se koristi u transplantiranih bolesnika, jednako učinkovit kao i ciklosporin.

Modulatori aktivnosti citokina: Infliksimab, CDP571, CDP870 i adalimumab su protutijela usmjerena na TNF. Natalizumab predstavlja protutijelo na leukocitne adhezijske molekule. Ovi agensi mogu biti od koristi u Crohnovoj bolesti ali nije dokazana njihova učinkovitost kod UK.

Infliksimab se primjenjuje u jednokratnoj dozi u IV infuziji od 5 mg/kg kroz 2 h. Neki kliničari započinju terapiju 6–merkaptopurinom uz istodobnu primjenu infliksimaba kao terapiju premosnicu, čekajući puni terapijski učinak sporije djelujućeg agensa. Kortikosteroidna terapija može se početi davati nakon 2 tjedna. Ukoliko je potrebno, terapija infliksimabom se može ponavljati svakih 8 tjedana. Nuspojave su odgođene hipersenzitivne reakcije, glavobolja i mučnina. Obzirom da je nekoliko bolesnika umrlo od sepse nakon primjene infliksimaba, njegova je primjena kontraindicirana u slučaju nekontrolirane bakterijske infekcije. Nadalje, reaktivacija TBC se također pripisuje uporabi ovog lijeka, stoga je potreban probir koji uključuje PPD i RTG prsnog koša prije propisivanja ovog lijeka

Talidomid smanjuje stvaranje TNF–ìi interleukina–12 uz antiangiogenetski učinak. Talidomid može koristiti nekim pacijentima s Crohnovom bolešću, ali teratogenost kao i druge nuspojave (npr. osip, hipertenzija, neurotoksičnost) ograničava njegovu uporabu na istraživačke studije. Uloga drugih anticitokina, anti–integrina i faktora rasta još se istražuje

Antibiotici i probiotici: Antibiotici su od koristi kod Crohnove bolesti dok je njihova uporaba ograničena kod UK. Metronidazol 500 do 750 mg PO 3×/dan kroz 4 do 8 tjedana može kontrolirati umjereni oblik bolesti kao i pomoći pri cijeljenju fistula. Međutim, nuspojave (poglavito neurotoksičnost) mogu onemogućiti provođenje ovog terapijskog postupka. Terapija ciprofloksacinom 500 do 750 mg 2×/dan PO nosi manje nuspojava za razliku od prethodne. Neki stručnjaci savjetuju kombinaciju metronidazola i ciprofloksacina. Različiti nepatogeni mikroorganizmi (npr. komenzali Escherichia coli, Lactobacillus species, Saccharomyces), u dnevnoj primjeni kao probiotici mogu djelotvorno spriječiti pouchitis (vidi str. 158), dok njihove druge terapijske uloge još nisu jasno definirane

Potporne mjere: Većina bolesnika kao i njihovih obitelji zanima se za adekvatnu prehranu kao i mogućnosti kontrole stresa. Iako postoje anegdotalna izvješća kliničkog poboljšanja tijekom provođenja nekih oblika prehrane, uključujući drastičnu restrikciju ugljikohidrata, kontrolirane studije nisu pokazale jasan klinički učinak. Suzbijanje stresa može imati povoljan klinički učinak.