Endokrinologija

Endokrini sustav usklađuje djelatnost različitih organa putem hormona, koje u krvnu struju otpuštaju specifične vrste stanica u žlijezdama s unutarnjim lučenjem (tj. bez izvodnih kanala). Hormoni iz krvne struje utječu na funkcije ciljnih tkiva. Neki hormoni djeluju na stanice istog onog organa iz kojeg se oslobađaju (parakrini učinci), čak i na istu vrstu stanica (autokrini učinci). Hormoni mogu biti peptidi različitih veličina, steroidi (derivati kolesterola) ili derivati aminokiselina.

Hormoni se selektivno vežu o receptore koji se nalaze na površini ili u nutrini ciljnih stanica. Unutarstanični receptori interakcijom s hormonima (npr. kortikosteroidi, vitamin D, tireoidni hormon) podešavaju funkciju gena, dok površinski receptori vežu hormone koji reguliraju enzimsku aktivnost ili utječu na ionske kanale [(npr. hormon rasta, tireoliberin (TRH)].

Hipotalamo–hipofizni odnosi

Hormoni hipofize u različitom opsegu nadziru djelatnosti perifernih endokrinih žlijezda (vidi i Pogl. 151 na str. 1179). Neke funkcije (npr. lučenje inzulina iz gušterače, koju u prvom redu određuje razine glukoze u plazmi) su pod neznatnim nadzorom, dok je većina drugih (npr. lučenje tireoidnih i gonadnih hormona) na taj način temeljito upravljana. Lučenje hipofiznih hormona je opet pod nadzorom hipotalamusa.

Interakcija hipotalamus–hipofiza (hipotalamo–hipofizna osovina) predstavlja sustav negativne povratne sprege. Hipotalamus prima podražaje iz gotovo svih predjela CNS–a i pretače ih u poruke hipofizi. Hipofiza potom otpušta niz hormona koji potiču pojedine endokrine žlijezde diljem organizma. Hipotalamus registrira promjene u razinama hormona koje su te žlijezde izlučile pa povećava ili smanjuje podraživanje hipofize kako bi održao homeostatsku ravnotežu.

Hipotalamus modulira djelatnost prednjeg i stražnjeg režnja hipofize na različite načine. Neurohormoni sintetizirani u hipotalamusu dolaze do prednjeg režnja (adenohipofiza) preko specijaliziranog portalnog sustava žila i reguliraju sintezu i otpuštanje 6 glavnih peptidnih hormona. Ti hormoni adenohipofize podešavaju periferne endokrine žlijezde (štitnjaču, nadbubrežne i gonadne žlijezde) te rast i laktaciju. Između hipotalamusa i prednjeg režnja hipofize nema izravnih živčanih veza, dok stražnji režanj (neurohipofiza) sadrži aksone koji potječu iz hipotalamičkih neurona. Ti aksoni predstavljaju i spremišta za 2 peptidna hormona koje proizvodi hipotalamus, a nadziru ravnotežu vode, izlučivanje mlijeka i kontrakcije maternice.

Gotovo svi hormoni koje stvaraju hipotalamus i hipofiza oslobađaju se u valovima; između razdoblja lučenja ubacuju se razdoblja neaktivnosti. Neki hormoni [npr. adrenokortikotropni (ACTH), hormon rasta (HR), prolaktin (PRL)] pokazuju jasne dnevne ritmove, dok drugi [npr. luteinizirajući hormon (LH) i folikul–stimulirajući hormon (FSH) tijekom menstrualnog ciklusa)] pokazuju mjesečna kolebanja, na koja se nadograđuju cirkadijalni ritmovi.

TABLICA 150–1

NEUROHORMONI HIPOTALAMUSA

NEURO– HORMON

PODLOŽNI HORMONI

EFEKT

TRH

TSH

Poticaj

PRL

Poticaj

GnRH

LH

Poticaj*

FSH

Poticaj*

Dopamin

PRL

Kočenje

LH

Kočenje

FSH

Kočenje

TSH

Kočenje

CRH

ACTH

Poticaj

GHRH

GH

Poticaj

Somatostatin

GH

Kočenje

TSH

Kočenje

Inzulin

Kočenje

ACTH = adrenokrotikotropni hormon (kortikotropin);

FSH = folikul–stimulirajući hormon; CRH = hormon koji oslobađa kortikotropin; GHRH = hormon koji oslobađa hormon rasta; GnRH = hormon koji oslobađa gonadotropine; HR = hormon rasta;

LH = luteinizirajući hormon; PRL = prolaktin;

TRH = hormon koji oslobađa tireotropin;

TSH = tireostimulirajući hormon.

* Samo u fiziološkim okolnostima ili intermitentnoj egzogenoj primjeni; trajna infuzija naprotiv koči lučenje gonadotropina.

Hipotalamički nadzor

Do danas je utvrđeno 6 fiziološki važnih neurohormona hipotalamusa (TBL. 150–1). Osim dopamina, koji je biogeni amin, svi ostali su mali peptidi. Nekoliko ih se stvara i u hipotalamusu i na periferiji, gdje djeluju kao lokalni parakrini sustavi, osobito u probavnom traktu. Jedan od njih je vazoaktivni intestinalni peptid (VIP), koji potiče i lučenje PRL. Neurohormoni mogu nadzirati lučenje više hormona hipofize, koje ovisi o poticajnim signalima iz hipotalamusa, jedino lučenje PRL ovisi o inhibicijskim signalima. Pri ozljedi hipofiznog drška, koji spaja hipofizu s hipotalamusom, povećava se lučenje PRL, dok se oslobađanje svih drugih hormona smanjuje.

Mnoge lezije hipotalamusa (npr. tumori, encefalitis i druga upalna oštećenja) mijenjaju otpuštanje tamošnjih neurohormona. Kako se ti spojevi sintetiziraju u različitim centrima unutar hipotalamusa, neke promjene pogađaju samo jedan neuropeptid, a druge više njih, s posljedičnom hiper– ili hiposekrecijom. Klinički sindromi koji su odraz disfunkcije podređenih hormona hipofize potanko se razmatraju u Pogl. 151 (str. 1179).

Adenohipofiza

Stanice prednjeg režnja (na koji otpada 80% hipofizne mase) sintetiziraju i otpuštaju više hormona neophodnih za uredan rast i razvoj te onih koji potiču neke ciljne žlijezde.

Adrenokortikotropni hormon (ACTH):CRH, hormon koji oslobađa ACTH, glavni je pokretač lučenja kortikotropina, no tijekom stresa stanovitu ulogu ima i antidiuretski hormon (ADH). ACTH potiče nadbubrežnu žlijezdu na lučenje kortizola i nekoliko slabih androgena, poput dehidroepiandrosterona (DHEA). Kortizol i drugi kortikosteroidi u krvotoku (uključujući i egzogene) koče oslobađanje CRH i ACTH. Osovina CRH– ACTH–kortizol stožerna je sastavnica odgovora na stres. Bez ACTH kora nad bubrežne žlijezde atrofira, a lučenje kortizola se gasi.

Tireostimulirajući hormon (tireotropin, TSH): TSH regulira građu i funkciju štitnjače te potiče sintezu i lučenje njenih hormona. Sintezu i lučenje TSH potiče hipotalamički hormon koji oslobađa tireotropin (TRH), dok ga tireoidni hormoni koče negativnom povratnom spregom.

Luteinizirajući hormon (LH) i folikul– stimulirajući hormon (FSH): LH i FSH nadziru proizvodnju spolnih hormona. Njihovu sintezu i lučenje potiče hipotalamički hormon koji oslobađa gonadotropine (GnRH), a koče estrogeni i testosteron. LH i FSH u žena stimuliraju razvoj folikula i ovulaciju (Pogl. 243, str. 2069). U muškaraca FSH utječe na Sertolijeve stanice i neophodan je za spermatogenezu, dok LH djeluje na Leydigove stanice, gdje potiče biosintezu testosterona (str. 1943).

Hormon rasta (HR): HR potiče tjelesni rast i nadzire metabolizam. Sintezu i lučenje mu najviše potiče hipotalamički hormon koji oslobađa HR (GHRH), dok je glavni inhibitor somatostatin. HR kontrolira sintezu inzulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF–1, drugo ime mu je somatomedin–C), koji pretežno upravlja rastom. Premda se IGF–1 stvara u mnogim tkivima, glavno mu je izvorište jetra. Metabolički učinci HR pokazuju dvije faze. Spočetka djeluje slično inzulinu: povećava ulaz glukoze u mišićno i masno tkivo, potiče preuzimanje aminokiselina i proteosintezu u jetri i u mišićima te koči lipolizu u masnom tkivu. Nakon nekoliko sati pokazuje još izrazitije, ovaj put protuinzulinske učinke; koči preuzimanje i korištenje glukoze, a potiče lipolizu pa se povećavaju plazmatske razine glukoze i slobodnih masnih kiselina. U gladovanju koncentracija HR raste, čime se održava glikemija i mobiliziraju masti kao alternativni energenti. Lučenje HR starenjem opada. Nedavno je izoliran grelin, hormon koji se stvara u fundusu želuca, a potiče oslobađanje HR iz hipofize, povećava unos hrane i unapređuje pamćenje.

Prolaktin (PRL): Prolaktin stvaraju laktotropne stanice, na koje otpada 30% celularnosti adenohipofize. U trudnoći se hipofiza udvostručuje najviše zbog hiperplazije i hipertrofije laktotropnih stanica. Glavna funkcija PRL u ljudi je poticanje stvaranja mlijeka. Osim toga, PRL se oslobađa pri seksualnoj aktivnosti i u stresu. Ovaj hormon je osjetljiv pokazatelj disfunkcije hipofize; tumori hipofize se najčešće prokazuju hiperprodukcijom PRL, koji s druge strane većinom prvi strada kod infiltracijskih bolesti ili tumorske kompresije hipofize.

Drugi hormoni: Adenohipofiza proizvodi i proopiomelanokortin (POMC, iz kojega nastaje ACTH), α– i β–melanostimulin (MSH), β–lipotropin (β–LPH), enkefaline te endorfine. POMC i MSH potiču pigmentiranje kože, a klinički su značajni samo u stanjima s izrazitim povećanjem ACTH (npr. Addisonova bolest, Nelsonov sindrom). Uloga β–LPH nije poznata. Enkefalini i endorfini su endogeni opioidi koji se vežu na opioidne receptore u CNS–u i aktiviraju ih.

Neurohipofiza

Stražnji režanji hipofize otpušta antidiuretski hormon (ADH, zvan i vazopresin) i oksitocin. Oba se hormona luče na živčane podražaje, a poluvijek im iznosi oko 10 min.

Antidiuretski hormon (ADH): ADH povećava permeabilnost epitela distalnog tubula za vodu pa potiče bubrežno zadržavanje vode. U visokim koncentracijama ADH dovodi i do vazokonstrikcije. Poput aldosterona, ADH igra važnu ulogu u održavanju homeostaze tjelesnih tekućina te žilne i stanične hidracije. Glavni podražaj za oslobađanje ADH predstavlja povećanje osmotskog tlaka tjelesnih tekućina, koje bilježe osmoreceptori u hipotalamusu. Drugi podražaj predstavlja hipovolemija, koju bilježe baroreceptori u lijevom atriju, plućnim venama, karotidnom sinusu i luku aorte te prenose u CNS putem vagusa i glosofaringikusa. U ostale podražaje za lučenje ADH spadaju bol, stres, povraćanje, hipoksija, napor, hipoglikemija, kolinergički agonisti, β–blokatori, angiotenzin i prostaglandini. Inkreciju ADH koče etanol, α–adrenergički blokatori i glukokortikoidi.

Manjak ADH uzrokuje centralni oblik dijabetes insipidusa (str. 1189), dok je nefrogeni oblik posljedica refraktornosti bubrega na ADH (str. 2025). Uklanjanje hipofize u pravilu ne uzrokuje trajni dijabetes insipidus jer preostali hipotalamički neuroni ipak proizvode male količine ADH.

Oksitocin: Oksitocin ima dva ciljna tkiva: mioepitelne stanice koje oblažu žljezdane alveole u dojci i glatkomišićne stanice maternice. Dojenje potiče lučenje oksitocina, koji izaziva kontrakciju mioepitelnih stanica, čime se mlijeko pomiče iz alveola u velike sinuse radi izbacivanja (tj. refleks dojenja). Oksitocin potiče i kontrakcije glatkih mišića maternice; ta osjetljivost se tijekom trudnoće povećava. Pri porodu međutim plazmatske razine ne rastu strmo pa je uloga oksitocina u pokretanju trudova nejasna. U muškaraca nisu otkriveni ni poticaj na lučenje niti uloga oksitocina, premda se u njih nalaze krajnje niske vrijednosti tog hormona.