Amiloidoza

Skupina raznorodnih stanja kojima je svojstveno vanstanično nakupljanje netopivih bjelančevina. Do taloženja dolazi lokalno s razmjerno malo simptoma ili difuzno, uzrokujući niz oštećenja uz multiorgansko zatajenje. Može biti primarna ili sekundarna, u sklopu brojnih zaraznih, upalnih ili zloćudnih bolesti. Rijetko bude posljedica nekih nasljednih metaboličkih otklona. Liječenje ovisi o vrsti amiloidoze.

Etiologija, patofiziologija i podjela

Depoziti amiloida mogu se sastojati iz bar 18 različitih bjelančevina, uključujući i fragmente imunoglobulina. Te su tvorbe metabolički inertne, ali fizički ometaju strukturu i funkciju pojedinih organa. Svi amiloidi primaju Kongo crvenilo, hematoksilin–eozinom se bojadišu ružičasto i pokazuju zelenkastu dvolomnost u polariziranom svjetlu nakon bojenja kongoanskim crvenilom. Depoziti amiloida pokazuju nitastu, obično krutu ultrastrukturu bez grananja. Stvaraju β–iskošene ploče koje se dokazuju rendgenskom difrakcijom (ogibom). Osim fibrilarnih proteina, nakupine amiloida sadrže i serumski amiloid P i glikozaminoglikane. Zahvaćeni organi makroskopski izgledaju voštano i poluprozirno.

Razlikuju se 3 vodeća sistemska oblika amiloidoze: primarna, sekundarna i obiteljska (familijarna). Postoje i dvije vrste lokalizirane amiloidoze: A β i AIAPP (koja se javlja u gušterači dijabetičara tipa 2) te nekoliko mješovitih oblika (npr. A β2–mikroglobulinski, koji se javlja uz kroničnu hemodijalizu).

Primarna amiloidoza (AL): Primarna amiloidoza je monoklonska bolest plazma stanica; abnormalna bjelančevina je jedan imunoglobulin, obično dio lakog lanca (Bence– Jonesov protein), a ponekad fragment teškog lanca (AH amiloidoza). Ovi lanci imaju nakaznu građu ili se abnormalno obrađuju, tako da stvaraju netopive depozite. Do odlaganja većinom dolazi u koži, živcima, srcu, probavnom traktu (uključujući jezik), bubrezima, jetri, slezeni i krvnim žilama. U koštanoj srži se nalazi blaga plazmocitoza, koja ukazuje na plazmocitom, no većina ovih bolesnika nema pravi multipli mijelom s litičkim promjenama kostiju, anemijom i stvaranjem cilindara u bubrežnim kanalićima. Ipak, 10–20% bolesnika s multiplim mijelomom razvije i amiloidozu.

Sekundarna amiloidoza (AA): Sekundarna amiloidoza se javlja u sklopu infekcija, upalnih i neoplastičnih bolesti (npr. mijelom), a posljedica je degradiranja serumskog amiloida A (SAA), reaktanta akutne faze. Vodeći uzroci su TBC, bronhiektazije, ostemijelitis i lepra. Od upalnih bolesti to su RA, juvenilni RA, Crohnova bolest i familijarna mediteranska groznica. Upalni citokini (npr. IL–1, TNF, IL–6) koji se stvaraju u ovim stanjima potiču jetrenu sintezu prethodnika SAA, koji se nalazi u serumu.

AA amiloidoza obično zahvaća slezenu, jetru, bubrege, nadbubrežne žlijezde i limfne čvorove. Jetra, slezena i bubrezi su uvećani, čvrsti i tvrdoelastični, poput gume. Srce, periferni i autonomni živci su rijetko pogođeni, ali ni jedan organski sustav nije pošteđen, a žile mogu biti difuzno napadnute.

Obiteljska amiloidoza: Obiteljska amiloidoza je posljedica nakupljanja mutiranog oblika jedne plazmatske bjelančevine, obično transtiretina (TTR), odakle i akronim ATTR. Abnormalna se bjelančevina gotovo u cijelosti stvara u jetri. Otkriveno je preko 80 mutacija gena za TTR, a sve se nasljeđuju autosomno dominantno.

Dob nastupa široko varira, od desetih do sedamdesetih godina. Javlja se periferna senzomotorna neuropatija, koju obično prati i autonomna neuropatija. Čest je sindrom karpalnog tunela. Kasnije dolazi do zahvaćanja srčanožilnog sustava i bubrega. Nalaze se i promjene staklovine.

Druge, vrlo rijetke amiloidoze posljedice su mutacija drugih fizioloških bjelančevina, poput apolipoproteina A–1, lizozima, fibrinogena, gelsolina, A β proteina i cistatina C. Ovi oblici pokazuju različite lokalne i sistemske promjene.

β2–Mikroglobulinska amiloidoza (vezana uz dijalizu): Javlja se među uremičarima koji su godinama, obično >8, liječeni hemo– ili peritonejskom dijalizom. Amiloidni depoziti se sastoje iz β2 mikroglobulina, sastojka klase I glavnog kompleksa histokompatibilnosti, kojega normalni bubrezi odstranjuju, ali se ne može ukloniti preko dijalitičkih opni. Taloženje se odvija većinom u i oko kostiju i zglobova, u karpalnom tunelu, ali i u probavnom traktu pa i drugim organima.

β–Proteinska amiloidoza: Javlja se uz Alzheimerovu bolest. Premda je točna uloga amiloidnih depozita nejasna, karakteristični neuritski plakovi sadrže β–proteinski fragment β–amiloidnog prekursora (transmembranski glikoprotein). Fragmenti β– proteina se znadu stopiti s apo E. Unutar plakova su nefibrilarni oblici β–proteina izmiješani s nitastim oblicima amiloida.

Taloženje β–proteinskog amiloida se odvija i oko cerebralnih žila, što se smatra odgovornim za nehipertenzivna moždana krvarenja (cerebralna amilodna angiopatija). Angiopatija može biti sporadična ili znak nasljednog sindroma (nizozemsko nasljedno moždano krvarenje).

Klinička slika

Simptomi su nespecifični i ovise o pogođenom organu ili sustavu. Kod AA amiloidoze osnovna bolest obično prekriva simptome taloženja amiloida.

Kad su pogođeni bubrezi, najznačajniji je nefrotski sindrom. Spočetka se nalazi tek diskretna proteinurija, a kasnije se razvija kombinacija anasarke s hipoproteinemijom i obilnom proteinurijom.

U jetri se razvija bezbolna hepatomegalija, koja za biti masivna (težina jetre >7 kg). Jetrene su pretrage uredne, osim možda porasta alkalne fosfataze; žutica je rijetka. Ponekad dolazi do portalne hipertenzije s varikozitetima jednjaka i ascitesom.

Na srcu dolazi do restrikcijske kardiomiopatije koja vodi u dekompenzaciju. Uz kardiomegaliju javljaju se razne aritmije i blokovi.

Periferna neuropatija s parestezijama prstiju često je prvi znak AL i ATTR amiloidoze. Autonomna neuropatija uzrokuje ortostatsku hipotenziju, smetnje erekcije i znojenja te poremećaje motiliteta probavnog trakta.

Reumatske tegobe bolesnika s A β2–mikroglobulinskom amiloidozom uključuju sindrom karpalnog tunela i kronične bolove u ramenima, šakama i prstima. Javljaju se i patološki prijelomi, posebno ramene i bedrene kosti.

Amiloidoza probavnog trakta izaziva smetnje motiliteta jednjaka, tankog i debelog crijeva. Javljaju se i atonija želuca, malapsorpcija, krvarenja i pseudoopstrukcije. Makroglosija je česta uz AL amiloidozu.

Čvrsta, simetrična, neosjetljiva guša, slična onoj kod Hashimotovog tireoiditisa, nalazi se pri zahvaćanju štitnjače. Oštećenje pluća (većinom uz AL amiloidozu) stvara fokalne čvoriće, traheobronhalne promjene ili difuzne depozite u alveolama. U više nasljednih amiloidoza javljaju se zamućenja staklovine i obostrano nazubljeni rubovi šarenice.

Dijagnoza

Sumnju na amiloidozu pobuđuje klinička slika, ali se dijagnoza postavlja samo biopsijom, najbolje potkožnih masnih jastučića ili sluznice rektuma. Bioptirati se mogu i gingiva, koža, živci, bubrezi i jetra. Rezovi tkiva se bojadišu Kongo crvenilom i pregledavaju polariziranim mikroskopom na dvolomnost. Izotopno obilježen serumski AP (AP ili pentraksin je pentamerna sastojina amiloida) omogućava scintigrafsku pretragu za potvrdu dijagnoze.

Prognoza

Ishod ovisi o tipu amiloidoze i o pogođenom sustavu. Najlošiju prognozu ima AL amiloidoza: letalni ishod nastupa obično unutar 1 god. Neliječene ATTR amiloidoze su fatalne u 10–15 god. Prognoza drugih nasljednih amiloidoza je različita. Općenito, zahvaćanje bubrega ili srca je posebno nepovoljno.

Prognoza AA amiloidoze ovisi o uspješnosti liječenja osnovne bolesti, premda ponekad dolazi i do spontane regresije depozita.

Liječenje

Terapija je poglavito simptomatska, no suzbijanje osnovne bolesti može zaustaviti napredovanje amiloidoze. Kod bubrežnog oblika dugoročno preživljenje osigurava transplantacija; premda je smrtnost u prvim godinama viša, prognoza je slična onoj nakon presađivanja bubrega iz drugih razloga. Konačno ipak dolazi do recidiva amiloidoze u primljenom bubregu, ali su mnogi primatelji živjeli do 10 god. Presađivanje srca je bilo uspješno u pažljivo odabranih AL bolesnika s teškom kardiomiopatijom.

Za AL amiloidozu se ide na kemoterapiju. Uobičajeni protokol je melfalan 0,075 mg/kg PO 2×/dan i prednizon 0,2 mg/kg PO 4×/dan. Visokim dozama melfalana uz presađivanje koštane srži ili matičnih stanica postižu se dobri kratkoročni uspjesi, a u nekim slučajevima izgleda i izlječenje.

Bolesnicima s ATTR amiloidozom vrlo je djelotvorno presađivanje jetre jer se tako uklanja mjesto stvaranja mutantnog proteina.

Kod AA amiloidoze uz familijarnu mediteransku vrućicu korisna je primjena kolhicina, 0,6 mg 1–2×/dan. Uzročnu infekciju kod AA amiloidoze treba agresivno suzbijati, dok se liječenje amiloidoze zbog raka (npr. karcinom bubrega) usmjerava na odgovornu novotvorinu.