Poremećaji lipida

Lipidi su masti koje se apsorbiraju iz hrane ili sintetiziraju u jetri. Trigliceridi (TG) i kolesterol (Kol) najviše pridonose patološkim stanjima, premda su svi lipidi fiziološki značajni. Temeljna funkcija TG je pohranjivanje energije u adipocitima i mišićnim stanicama, dok je Kol sveprisutna sastojina staničnih membrana, steroida, žučnih kiselina i signalnih molekula. Svi su lipidi hidrofobni i skoro netopivi u krvi pa se prenose u sklopu hidrofilnih, kuglastih čestica, lipoproteina, na čijoj su površini bjelančevine (apoproteini), kofaktori i ligandi enzima koji obrađuju lipide. Lipoproteini se razvrstavaju po veličini i po gustoći (omjer lipida prema proteinima), a važni su jer visoke razine lipoproteina niske gustoće (od engl. low density lipoproteins = LDL) i niske razine lipoproteina visoke gustoće (engl. high density lipoproteins = HDL) predstavljaju vodeće čimbenike rizika aterosklerotske bolesti srca (str. 620).

TABLICA 159–1

GLAVNI APOPROTEINI I ENZIMI U MIJENI LIPIDA

TVAR

SMJEŠTAJ

ULOGA

Apoproteini

Apo A–I

HDL

Glavni sastojak HDL čestica

Apo A–II

HDL

Nepoznata

Apo B–100

VLDL, IDL, LDL, Lp(a)

Ligand LDL receptora

Apo C–II

Kilomikroni, VLDL, HDL

LPL kofaktor

Apo E

Kilomikroni, njihovi ostaci, VLDL, HDL

Ligand LDL receptora

Apo(a)

Lp(a)

Nepoznata

Enzimi

ABCA1

U stanicama

Transport endocelularnog Kol do stanične membrane

CETP

HDL

Posreduje prijelaz estera Kol iz HDL u VLDL

LCAT

HDL

Esterificira slobodni Kol za ugradnju i prijenos HDL–om

ABCA1 = ATP–vežući kazetni transporter A1; Apo = apoprotein; CETP = transferni protein kolesteril estera; HDL = lipoprotein visoke gustoće; IDL = lipoprotein intermedijarne gustoće; Kol = kolesterol; LCAT = lecitin Kol: acil transferaza; LDL = lipoprotein niske gustoće; Lp(a) = lipoprotein (a); LPL = lipoprotein lipaza; VLDL = lipoprotein vrlo niske gustoće.

Fiziologija

Promet lipida i lipoproteina se odvija na dva odvojena, ali usko povezana načina (vidi i TBL. 159–1). Ti su putovi klinički značajni jer otkloni u sintezi, razgradnji i izlučivanju lipoproteina mogu uzrokovati nakupljanje aterogenih lipida u plazmi i u endotelu.

Egzogeni (dijetni) put metabolizma lipida: Preko 95% dijetnih lipida otpada na trigliceride, ostatak su fosfolipidi, slobodne masne kiseline (SMK; engl. free fatty acids = FFA), Kol (u hrani u esterificiranom obliku) i liposolubilni vitamini. TG iz hrane, nakon što se snažnom peristaltikom pretvore u emulziju, u želucu i dvanaesniku se posredovanjem želučane i pankreasne lipaze razgrađuju na monogliceride (MG) i FFA. Na isti način se Kol esteri deesterificiraju, kako bi se slobodni Kol, MG i SMK otopili pomoću micela žučnih kiselina i dopremili do crijevnih resica za apsorpciju. Nakon upijanja u enterocit, ponovno se sklapaju u TG i zajedno s Kol ugrađuju u kilomikrone, najveće lipoproteinske čestice.

Kilomikroni prenose hranom unesene TG i Kol iz enterocita limfnim žilama u krvotok. U kapilarama masnog i mišićnog tkiva apoprotein C–II (apo C–II), sastojak opne kilomikrona, aktivira endotelnu lipoprotein lipazu (LPL) da 90% TG iz tih čestica opet razgradi na glicerol i FFA, koje mišićne i masne stanice preuzimaju radi energetskog iskorištenja ili pohrane. Ostaci kilomikrona, bogati Kol–om, vraćaju se krvotokom natrag u jetru, gdje se razgrađuju posredstvom apoproteina E (apo E).

Endogeni put metabolizma lipida: Lipoproteini sintetizirani u jetri prenose endogene TG i Kol; kreću se krvotokom dok im periferna tkiva ne preuzmu TG ili dok ih jetra opet ne razgradi. Gubitkom TG postaju razmjerno bogatiji na Kol pa čimbenici koji potiču jetrenu sintezu lipoproteina dovode i do porasta Kol u plazmi.

VLDL čestice sadrže apoprotein B– 100 (apo B), sintetiziraju se u jetri i prenose TG i Kol do perifernih tkiva. Na taj način jetra izvozi višak TG dobiven iz FFA i ostataka kilomikrona; VLDL sinteza se povećava pri porastu FFA u jetri, npr. nakon masnog obroka ili kad suvišak masnog tkiva otpušta FFA izravno u krvotok (npr. pretilost, nekontrolirani dijabetes). Apo C–II na površini VLDL čestica potiče endotelnu LPL na razgradnju TG u FFA i glicerol, koje potom preuzimaju stanice perifernih tkiva.

IDL čestice nastaju djelovanjem LPL na VLDL i kilomikrone. To su dakle Kol–bogati ostaci VLDL–a i kilomikrona, koje jetra izlučuje ili ih jetrena lipaza pretvara u LDL čestice, koje zadržavaju apo B.

LDL čestice su proizvod metabolizma VLDL i IDL, a od svih su lipoproteina najbogatije na Kol–u. Oko 40–60% ukupnog LDL–a se eliminira putem jetre, preko apo B i LDL receptora na hepatocitima. Ostatak preuzimaju ili jetreni LDL receptori ili ne–LDL receptori izvan jetre (čistači). Jetreni LDL receptori se nishodno reguliraju povećanjem zasićenih masti u jetri i kilomikronskom dopremom Kol u jetru, a ushodno smanjenim količinama masti i Kol u dijeti. Receptori–čistači izvan jetre, pretežno u makrofagima, preuzimaju suvišak oksidiranih LDL čestica iz krvotoka koje jetreni receptori nisu prihvatili. Tada makrofagi, nabijeni oksidiranim LDL česticama, odlaze u endotel kao odgovor na tamošnju upalu i druge podražaje i stvaraju pjenaste stanice u aterosklerotskim nakupinama (str. 621). Postoje 2 oblika LDL–a: velike, rastresite i male, guste čestice. Mali i gusti LDL je posebno bogat Kol esterima i vrlo aterogen, a prati metaboličke poremećaje poput hipertrigliceridemije i inzulinske rezistencije. Aterogenost ovih čestica je posljedica slabijeg vezanja o jetrene LDL receptore pa ostaju duže u krvotoku, izloženi povećanoj oksidaciji i dužem dodiru s endotelom.

HDL čestice su spočetka lipoproteini bez Kol koje stvaraju enterociti i hepatociti. Metabolizam HDL–a je složen, no glavna mu je uloga preuzimanje Kol iz perifernih tkiva i drugih lipoproteina i prijenos do mjesta gdje je najpotrebniji, do drugih stanica i drugih lipoproteina, obično do kolesteril–ester transportnog proteina (CETP) i do jetre (radi obrade). Ukupni mu je učinak antiaterogen. Izlaz slobodnog Kol iz stanica posredovan je kasetnim transporterom A1 koji veže ATP (engl. ATP–binding casette transporter A1 = ABCA1). Ova prijenosna molekula vezanjem o apo A–I stvara nascentni HDL. Slobodni Kol u tom HDL–u se potom esterificira pomoću lecitin–Kol acil transferaze (LCAT) i nastaje zreli oblik HDL–a. Razine HDL u plazmi ne odražavaju međutim vjerno ovaj, obrnuti prijenos Kol–a.

Lipoprotein(a) [Lp(a)] je LDL koji sadrži apolipoprotein(a), obilježen s 5 regija bogatih cisteinom, koje se nazivaju kovrčama (engl. kringles). Jedna od tih regija je homologna s plazminogenom i drži se da kompeticijski koči fibrinolizu i pogoduje trombozi. Lp(a) možda i izravno potiče aterogenezu. Metabolički putovi stvaranja i uklanjanja nisu dobro proučeni, ali se zna da su u bolesnika s dijabetičnom nefropatijom razine Lp(a) povišene.