Porfirije

Porfirije su posljedice genetskih defekata enzima koji sudjeluju u biosintezi hema; dolazi do nakupljanja prekursora s toksičnim učincima. Razlikuju se po specifičnim enzimskim ispadima. Javljaju se dvije vrste simptoma: neurovisceralni (većinom akutne porfirije) i fotosenzitivni (većinom kožne porfirije).

Hem, pigment koji sadrži Fe, sintetizi ra se uglavnom u koštanoj srži (eritrob lasti i retikulociti), gdje se ugrađuje u he moglobin. Stvara se i u jetri te ugrađuje u stanovite enzime (npr. citokrome).

Za sintezu hema potreban je niz od 8 enzima (TBL. 155–1). Ti enzimi stvaraju i preinačuju molekule porfirina, koje na kupljanjem postaju toksične.

TABLICA 155–1

SUPSTRATI I ENZIMI U BIOSINTEZI HEMA TE BOLESTI UZROKOVANE NJIHOVIM MANJKOM
SUPSTRAT I ENZIM*PORFIRIJANEUROVISCERALNI SIMPTOMIKUTANI SIMPTOMINASLJEĐIVANJE

Glicin + sukcinil CoA

–ALA sintetaza

Nema (manjak uzrokuje sideroblastnu anemiju)

Ne (nije porfirija)

Ne (nije porfirija)

Spolno vezano, recesivno

δ–ALA

–ALA dehidrataza (ALAD)

Porfirija zbog manjka ALAD

Da

Ne

Autosomno recesivno

Porfobilinogen

Porfobilinogen deaminaza

Por

phyria acuta intermittens

Da

Ne

Autosomno dominantno

Hidroksimetilbilan

Uroporfirinogen III kosintetaza

Urođena eritropoetska porfirija

Ne

Teška, mutilirajuća

bolest

Autosomno recesivno

Uroporfirinogen III

Uroporfirinogen

dekarboksilaza

Porphyria cutanea tarda i

hepatoeritropoetska porfirija

Ne

Ne

Ranjiva koža, bule

Teške bulozne promjene

Autosomno dominantno

Koproporfirinogen III

Koproporfirinogen oksidaza

Coproporphyria hereditaria

Da

Ranjiva koža, bule

Autosomno dominantno

Protoporfirinogen IX

Protoporfirinogen oksidaza

Porphyria variegata

Da

Ranjiva koža, bule

Autosomno dominantno

Protoporfirin IX

Ferokelataza

Protoporphyria erythropoetica

Ne

Kožna bolnost bez eflorescencija

Autosomno dominantno

Hem

ALA = δ–aminolevulinska kiselina; ALAD = dehidrataza δ–aminolevulinske kiseline.

* Poredani su spojevi i enzimi na putu biosinteze hema, počev od glicina i sukcinil CoA do hema na kraju. Manjak svakog od navedenih enzima dovodi do nagomilavanja prethodnih spojeva.

TABLICA 155–2

VODEĆE OSOBINE DVAJU NAJČEŠĆIH PORFIRIJA

PORFIRIJA

SIMPTOMI

IZAZIVAČI

PROBIR*

LIJEČENJE

AIP (akutna intermitentna)

Neurovisceralni (intermitentni, akutni)

Lijekovi (>induktori P–450); gladovanje, alkohol, infekcije, stres

Urinarni PBG

Glukoza; hem

PCT (kasna kožna)

Kožne vezikule, bule (kronično)

Fe, alkohol, estrogeni, HCV, halogenirani ugljikovodici

Porfirini u plazmi ili urinu

i Venepunkcije; niske doze klorokina

* U simptomatskoj fazi.

Etiologija i patofiziologija

Porfirije nastaju zbog nedostatka bilo kojeg od posljednjih 7 enzima na putu sinteze hema, dok manjak prvoga, sintetaze δ–aminolevulinske kiseline (ALA), uzrokuje sideroblastnu anemiju. Svaki od tih enzima je kodiran specifičnim genom (svih 8 gena je klonirano i kromosomski lokalizirano—op. prev.), a niz mogućih mutacija dokida mu aktivnost. Pri manjku ili nedostatku određenog enzima dolazi do nakupljanja njegovog supstrata i drugih prekursora hema u koštanoj srži, jetri, koži i u drugim tkivima s toksičnim efektima. Ti se prekursori nalaze u visokim koncentracijama u krvi te izlučuju putem mokraće, žuči ili stolice.

Većina porfirija se nasljeđuje autosomno dominantno. Homozigotno stanje je u pravilu inkompatibilno sa životom i uzrokuje smrt fetusa; izuzetak su porfirija zbog manjka ALAD i urođena eritropoetska porfirija (manjak uroporfirinogen III kosintetaze), gdje se bolest javlja samo u homozigota ili u dvostrukih heterozigota (tj. dvije, različite heterozigotne mutacije istog gena u iste osobe). Penetrancija bolesti je u heterozigota varijabilna.

Iako se porfirije mogu najtočnije razlučiti na temelju defektnih enzima, često je korisna i fenotipska podjela, koja razlikuje dva oblika: akutni i kožni. Akutne porfirije se prokazuju intermitentnim napadajima abdominalnih, mentalnih i neuroloških simptoma. Tipično ih izazivaju lijekovi i drugi egzogeni čimbenici. Kutane porfirije prate trajni ili remitentni simptomi kožne fotosenzitivnosti. Neke akutne porfirije imaju i kožne promjene.

Najčešće su akutna intermitentna porfirija (AIP) i porphyria cutanea tarda (PCT); prevalencija svake od njih kreće se oko 1/10.000, a TBL. 155–2 uspoređuje njihove osobitosti. Zbog različite penetrancije, u heterozigotnim porfirijama su kliničke slike bolesti znatno rjeđe od njihove genetske prevalencije.

Promjena boje mokraće (crvena ili crvenkasto–smeđa) se zna javiti u simptomatskoj fazi svih porfirija osim eritropoetske (EPP) i one zbog manjka ALAD. Diskoloraciju uzrokuju oksidirani porfirini ili njihov prekursor, porfobilinogen (PBG). Ponekad se crvena boja razvije tek nakon držanja urina na svjetlu oko 30 min, kako bi došlo do oksidiranja. U akutnim porfirijama, osim one zbog manjka ALAD, oko 1/3 heterozigota (češće žene) izlučuje i u latentnoj fazi povećane količine PBG s diskoloracijom urina.

Dijagnoza

Bolesnicima čiji simptomi ukazuju na moguću porfiriju vrši se probir na porfirine ili njihove prethodnike PBG i ALA u krvi ili mokraći (TBL. 155–3). Abnormalne nalaze probira provjerava se dodatnim pretragama.

Slično se obrađuju i asimptomatske osobe, uključujući sumnjive prenosioce i pacijente između napadaja. Međutim, tada je osjetljivost navedenih pretraga znatno niža i obično se ide na osjetljivije analize enzimske aktivnosti u E ili L.

Genetska analiza je vrlo pouzdana i daje joj se prednost u obradi obitelji s poznatom mutacijom; moguće je prenatalno testiranje (uzorkovanje korionskih resica ili amniocentezom), ali je rijetko indicirano.

TABLICA 155–3

PROBIR NA PORFIRIJE

SIMPTOMI KOJI UKAZUJU NA PORFIRIJU

Pretrage

Akutni neurovisceralni simptomi

Fotosenzitivnost

Prvi probir

Urinarni PBG (semikvantitativno, prigodni uzorak)

Plazmatski porfirini*

Potvrda (ako je prva pretraga izrazito abnormalna)

Urinarni ALA i PBG† (kvantitativno‡)

Porfirini u E

Urinarni ALA, PBG i porfirini (kvantitativno)

Fekalni porfirini

PBG deaminaza u E

Fekalni porfirini†

Plazmatski porfirini*

Plazmatski porfirini

ALA = δ–aminolevulinska kiselina, E = eritrocit, PBG = porfobilinogen.

* Metoda izbora je izravna fluorescentna spektrofotometrija.

† Urinarni i fekalni porfirini se frakcioniraju samo ako su ukupni povišeni.

‡ Rezultate treba korigirati prema koncentraciji kreatinina u mokraći.