Reproduktivna endokrinologija žena

Ženskim reproduktivnim sustavom upravlja hormonalna komunikacija između hipotalamusa, adenohipofize i jajnika. Hipotalamus izlučuje mali peptid, gonadotropin otpuštajući hormon, (GnRH), također poznat i kao hormon koji otpušta luteinizirajući hormon; GnRH regulira otpuštanje gonadotropinskog luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulo–stimulirajućeg hormona (FSH) iz specijaliziranih (gonadotropnih) stanica u prednjem režnju hipofize (vidi SL. 243–1 i str. 1175). Ovi hormoni se izlučuju u kratkim šubovima (pulsevima) svakih 1 do 4 h. LH i FSH izazivaju ovulaciju i potiču izlučivanje spolnih hormona estradiola (jednog od estrogena) i progesterona iz jajnika.

Estrogen i progesteron cirkuliraju u krvi skoro potpuno vezani za bjelančevine plazme. Čini se kako su samo nevezani estrogen i progesteron biološki aktivni. Oni stimuliraju ciljne organe reproduktivnog sustava (npr. dojke, maternicu, rodnicu). Oni obično sprječavaju, no u nekim okolnostima (npr. u doba ovulacije) mogu stimulirati izlučivanje gonadotropina.

Pubertet

Pubertet je posljedica zbivanja uslijed kojih dijete poprima tjelesne osobine odrasloga i sposobnost reprodukcije. Pri rođenju je razina cirkulirajućih LH i FSH povišena, ali tijekom nekoliko mjeseci pada na nisku razinu te ostaje niska do puberteta. Do puberteta se u ciljnim reproduktivnim organima zbiva malo kvalitativnih promjena.

U posljednjih 150 godina životna dob u kojoj počinje pubertet se snižavala, ponajprije zbog poboljšanja zdravlja i prehrane, ali se ova pojava ustalila. Pubertet u umjereno gojaznih djevojaka često nastupa ranije od prosjeka a u djevojaka čija je težina jako ispod normalne i onih pothranjenih nastupa kasnije od prosjeka. Ovo opažanje ukazuje kako je za pubertet nužna kritična tjelesna težina. Pubertet nastupa ranije u djevojaka čije su majke ranije dosegle zrelost te, iz nepoznatih razloga, u djevojaka koje žive u urbanim područjima i u onih koje su slijepe.

Sl. 243–1. Osovina CNS–hipotalamus– hipofiza–gonade–ciljni organ.

Sl. 243–1. Osovina CNS–hipotalamus– hipofiza–gonade–ciljni organ.

Tjelesne promjene puberteta zbivaju se slijedom tijekom adolescencije (vidi SL. 243–2). Prve prepoznatljive promjene obično su pupanje dojki (vidi SL. 243–3) i nagli rast. Nakon toga, pojavljuje se pubična i pazušna dlakavost (vidi SL. 243–4), te nagli rast doseže vrhunac. Menarhe (prva menstruacija) nastupa oko 2 god. nakon pupanja dojki. Rast tijela u visinu doseže vrhunac u ranom pubertetu, nakon menarhe je ograničen. Izgled tijela se mijenja; zdjelica i bokovi se šire. Količina tjelesnog masnog tkiva se povećava a ono se nakuplja na bokovima i bedrima.

Mehanizmi kojima započinje pubertet nisu jasni. Moguće je kako središnji utjecaji tijekom djetinjstva sprječavaju otpuštanje GnRH, te započinju s njegovim izlučivanjem kako bi započeli pubertet tijekom rane adolescencije. U ranom pubertetu, otpuštanje GnRH iz hipotalamusa postaje manje osjetljivo na inhibiciju estrogenom i progesteronom. Nastajuće povećano otpuštanje GnRH potiče izlučivanje LH i FSH, koji potiču stvaranje spolnih hormona, ponajprije estrogena. Estrogen potiče razvoj sekundarnih spolnih osobina. Razvoj pubične i pazušne dlakavosti može biti potaknut androgenima nadbubrežne žlijezde, dehidroepiandrosteronom (DHEA) i DHEA sulfatom; njihovo se stvaranje povećava nekoliko godina prije puberteta procesom zvanim adrenarhe.

Razvoj folikula jajnika

Žena se rađa s konačnim brojem prethodnica jajne stanice (zametnih stanica). Zametne stanice započinju kao primordijalne oogonije koje izrazito proliferiraju mitozom do 4. mj. gestacije. Tijekom 3. mj., neke oogonije podliježu mitozi, čime se broj kromosoma smanjuje za 1/2. Do 7. mj. sve živuće zametne stanice razvijaju omotač od granuloza stanica, stvarajući primordijalni folikul te zastaju u profazi mejoze; te su stanice primarne oocite.

Sl. 243–2. Pubertet—kada se razvijaju pojedine ženske spolne osobine.

Sl. 243–2. Pubertet—kada se razvijaju pojedine ženske spolne osobine.

Nakon 4. mjeseca gestacije oogonije (a kasnije oocite) počinju spontano nestajati procesom zvanim atrezija; na kraju ih se gubi 99,9%. U starijih majki, dugo vrijeme koje preživjela oocita provede u profazi mejoze može utjecati na povećanu incidenciju genski abnormalnih trudnoća.

Tijekom svakog menstruacijskog ciklusa se za ubrzani rast unovači 3 do 30 folikula. Obično se u svakom ciklusu za ovulaciju izabere samo jedan. Ovaj dominantni folikul izbacuje svoju oocitu te promiče atreziju drugih unovačenih folikula.

Menstruacijski ciklus

Menstruacija je redoviti gubitak krvi i odljuštenog endometrija (zajedno zvanih menzesom ili menstrualnim krvarenjem) kroz rodnicu; menstruacija se, u odsutnosti trudnoće, zbiva tijekom čitavog reproduktivnog života žene. Menopauza je trajni prestanak menzesa (vidi str. 2081).

Prosječno trajanje menzesa je 5 (± 2) dana. Prosječni gubitak krvi po ciklusu iznosi 30 ml (normalno od 13 do 80 ml) a obično je najobilniji 2. dana. Natopljeni higijenski uložak ili tampon upija 5 do 15 ml. Menstruacijska krv se ne zgrušava (osim kod izrazito obilnog krvarenja), vjerojatno stoga što fibrinolizin i drugi čimbenici sprječavaju zgrušavanje.

Menstruacijski ciklus prosječno traje 28 dana (uobičajeno se kreće od 25 do 36 dana). Općenito, razlike su najveće a razmaci između menstruacijama najdulji u godinama neposredno nakon menarhe i prije menopauze, kada se ovulacija zbiva manje redovito. Menstruacijski ciklus započinje i završava s 1. danom menzesa (1. dan).

Menstruacijski ciklus se može podijeliti na folikularno (preovulacijsko), ovulacijsko i lutealno (postovulacijsko) razdoblje (vidi SL. 243–5).

Folikularno (preovulacijsko) razdoblje: Duljina ovog razdoblja se mijenja više od duljine ostalih razdoblja. U 1. polovici folikularnog razdoblja (rano folikularno razdoblje), prvotno zbivanje je rast unovačenih folikula. U to vrijeme gonadotropne stanice adenohipofize sadrže malo LH i FSH, a stvaranje estrogena i progesterona je oskudno. Zbog toga, sveukupno izlučivanje FSH se malo povećava, potičući unovačene folikule. Razina cirkulirajućeg LH se polako povećava s početkom 1 do 2 dana nakon povećanja FSH. Unovačeni folikuli jajnika uskoro povećavaju stvaranje estradiola; estradiol potiče stvaranje LH i FSH ali sprječava njihovo izlučivanje.

Sl. 243–3. Prikaz stadija I do V u sazrijevanju dojki, prema Tanneru.

Sl. 243–3. Prikaz stadija I do V u sazrijevanju dojki, prema Tanneru.

Tijekom 2. polovice folikularnog razdoblja (kasno folikularno razdoblje), folikul izabran za ovulaciju sazrijeva i nakuplja granuloza stanice koje izlučuju hormone; njegov se antrum povećava izlučenom folikularnom tekućinom dosežući 18 do 20 mm prije ovulacije. Razina FSH se smanjuje; razina LH također se smanjuje, ali manje. Razina FSH i LH se razlikuje dijelom stoga što estradiol sprječava izlučivanje FSH jače nego izlučivanje LH. Također, folikul u razvoju stvara inhibin, koji sprječava izlučivanje FSH ali ne i izlučivanje LH. Ostali čimbenici mogu uključivati različite poluživote (20 do 30 min. za LH; 2 do 3 h za FSH) te nepoznate čimbenike. Razina estrogena, osobito estradiola eksponencijalno raste.

Ovulacijsko razdoblje: Zbiva se ovulacija (izbacivanje jajašca). Razina estradiola obično doseže vrhunac s početkom ovulacijskog razdoblja. Razina progesterona se također počinje povećavati. Pohranjeni LH se oslobađa u velikim količinama (val LH) obično tijekom 36 do 48 h, uz manji porast FSH. Do vala LH dolazi stoga, što u to vrijeme visoka razina estradiola izaziva izlučivanje LH od strane gonadotropnih stanica (pozitivna povratna sprega). Val LH također je potaknut od strane GnRH i progesterona. Tijekom vala LH, razina estradiola pada, ali razina progesterona i dalje raste. Val LH potiče enzime koji započinju razaranje stijenke folikula i izbacivanje sada zrele jajne stanice unutar otprilike 16 do 32 h. Val LH također izaziva završetak 1. mejotičke diobe oocite unutar otprilike 36 h.

Sl. 243–4. Shematski prikaz stadija I do V u razvoju stidne dlakavosti u djevojčica, prema Tanneru.

Sl. 243–4. Shematski prikaz stadija I do V u razvoju stidne dlakavosti u djevojčica, prema Tanneru.

Lutealno (postovulacijsko) razdoblje:

Folikul se pretvara u žuto tijelo. Duljina ovog razdoblja je najstalnija, prosječno 14 dana, nakon čega žuto tijelo propada. Žuto tijelo izlučuje ponajprije progesteron u sve većim količinama, s vrhuncem od oko 25 mg/dan 6 do 8 dana nakon ovulacije. Progesteron potiče razvoj sekrecijskog endometrija koji je neophodan za implantaciju embrija. Budući da je progesteron termogeničan, bazalna tjelesna temperatura se tijekom ovog razdoblja povećava za oko 0,5° C. Budući da je razina cirkulirajućeg estradiola, progesterona i inhibina tijekom najvećeg dijela lutealnog razdoblja visoka, razina LH i FSH se smanjuje. U kasnom razdoblju smanjuje se i razina estradiola i progesterona.

Ako dođe do implantacije, žuto tijelo ne propada već ostaje, podržavano humanim korijalnim gonadotropinom koji izlučuje embrij u razvoju.

Cikličke promjene drugih reproduktivnih organa

Endometrij: Endometrij, koji se sastoji od

žlijezda i strome, ima bazalni sloj, intermedijarni spongiozni sloj i sloj kompaktnih epitelnih stanica koji oblaže šupljinu maternice. Spongiozni i epitelni sloj se tijekom menzesa ljušte, ostavljajući sloj endometrija debeo oko 2 mm, guste strome i uskih, ravnih žlijezda obloženih niskim cilindričnim epitelom. Kako razina estradiola raste, neoštećeni bazalni sloj obnavlja endometrij do najveće debljine od 11 mm u folikularnom razdoblju. Sluznica se zadebljava a tubularne žlijezde izdužuju i izvijugaju. Tijekom lutealnog razdoblja, progesteron potiče tubularne žlijezde da se prošire, ispune glikogenom i postanu sekretorne, dok se vaskularnost strome povećava. Kako se u kasnom lutealnom razdoblju razina estradiola i progesterona smanjuje, stroma postaje edematozna, a endometrij i njegove krvne žile podliježu nekrozi, dovodeći do krvarenja i menstruacije.

Budući da su histološke promjene specifične za pojedino razdoblje menstruacijskog ciklusa, biopsijom endometrija se može točno odrediti razdoblje ciklusa ili odgovor tkiva na spolne hormone. Endometrij se može vidjeti i pomoću transvaginalnog ultrazvuka; u kasnom folikularnom razdoblju on karakteristično pokazuje troslojnu sliku, s hiperehogenim bazalnim i površnim slojem te hipoehogenim slojem između njih. Nakon ovulacije, odjek endometrija je homogen.

Vrat maternice: Tijekom folikularnog razdoblja, povišena razina estradiola povećava prokrvljenost i edem vrata maternice i količinu cervikalne sluzi, njezinu rastezljivost i koncentraciju NaCl. Vanjsko se ušće malo otvara i u doba ovulacije ispuni sa sluzi. Tijekom lutealnog razdoblja, povećana razina progesterona čini cervikalnu sluz gušćom i manje rastezljivom. Razdoblje menstruacijskog ciklusa ponekad je moguće utvrditi mikroskopskom pretragom cervikalne sluzi osušene na predmetnom staklu; fenomen paprati (grananje sluzi poput lista paprati) ukazuje na povećanje NaCl u cervikalnoj sluzi. Fenomen paprati postaje upadljiv neposredno prije ovulacije, kad je razina estrogena visoka; tijekom lutealnog razdoblja je minimalan ili ga nema.

Rodnica: U ranom folikularnom razdoblju, kad je razina stradiola niska, epitel rodnice je tanak i blijed. U kasnijem folikularnom razdoblju, kako razina estradiola raste, pločaste stanice sazrijevaju i orožnjavaju, uzrokujući zadebljanje epitela. Tijekom lutealnog razdoblja, broj intermedijarnih neorožnjelih stanica se povećava a broj leukocita i staničnog detritusa se povećava uz ljuštenje zrelih pločastih stanica, Promjene epitela rodnice mogu se histološki kvantificirati i primijeniti kao kvalitativni pokazatelj aktivnosti estrogena.

Sl. 243–5. Idealizirane cikličke promjene gonadotropina hipofize, estradiola (E

Sl. 243–5. Idealizirane cikličke promjene gonadotropina hipofize, estradiola (E

(Prilagođeno iz Rebar RW: “Normal physiology of the reproductive system.” In Endocrinology and Metabolism Continuing Education Program, American Association of Clinical Chemistry, November 1982. Copyright 1982 by the American Association for Clinical Chemistry; objavljeno uz dozvolu)