Anemije uzrokovane hemolizom

Na kraju svog normalnog vijeka (oko 120 dana) E se uklanjaju iz krvotoka. Hemoliza predstavlja prijevremeno razaranje i skraćeni vijek E (<120 dana). Do bolesti dolazi kad koštana srž više ne može kompenzirati ubrzanu razgradnju E i takvo se stanje naziva hemolitična anemija. Ako nadoknada uspijeva, govori se o kompenziranoj hemolitičnoj anemiji.

Etiologija

Hemoliza može biti posljedica poremećaja izvan E ili u samim E (TBL. 131–1).

U otklone izvan E idu hiperaktivnost retikuloendotela (hipersplenizam, str. 1091), imunološke promjene (npr. autoimuna hemolitična anemija, izoimuna hemolitična anemija), mehaničko oštećenje (traumatska hemolitična anemija) te infekcije. Mikroorganizmi mogu izazvati hemolizu izravnim djelovanjem toksina (npr. Clostridium perfringens, α– ili β–hemolitični streptokoki, meningokoki) ili invazijom i razaranjem E samim uzročnicima (npr. Plasmodium i Bartonella spp). U toj, egzoeritrocitnoj hemolizi E su normalni, a razaraju se kako autologni, tako i heterologni E.

TABLICA 131–1

HEMOLITIČNE ANEMIJE

MEHANIZAM

STANJE

Abnormalnosti u eritrocitima

Urođeni poremećaji membrane E

Urođena eritropoetska porfirija

Hereditarna eliptocitoza

Heredirana sferocitoza

Stečeni otkloni membrane E

Hipofosfatemija

PNH

Stomatocitoza

Poremećaji E metabolizma

Defekti Embden– Meyerhofovog puta

Manjak G6PD

Poremećaji sinteze Hb

Hb C bolest

Hb S–C bolest

Hb E bolest

Drepanocitoza

Talasemije

Poremećaji izvan eritrocita

Hiperaktivnost retikuloendotela

Hipersplenizam

Imunološki otkloni

Autoimune hemolitičnne anemije: topla protutijela hladna protutijela PCH

Infekcije

Plasmodium, Bartonella sp.

Mehanička ozljeda

Bolesti srčanih zalistaka, ozljede kostura, maršna hemoglobinurija

G6PD = glukoza–6–fosfat dehidrogenaza,

PCH = paroksizmalna hemoglobinurija na hladnoću,

PNH = paroksizmalna noća hemoglobinurija.

U endoeritrocitne defekte odgovorne za hemolizu idu nasljedni i stečeni poremećaji E membrane (hipofosfatemija, PNH, stomatocitoza), otkloni E metabolizma (defekti Embden–Meyerhofovog puta, poremećaji u prečici heksoza monofosfata, poput manjka G–6–PD) i hemoglobinopatije (npr. drepanocitoza i talasemije). Kvantitativne i funkcijske abnormalnosti nekih proteina membrane E (α–, β–spektrin, protein 4.1, F–aktin, ankirin) dovode do hemolize na nepoznat način.

Patofiziologija

Ostarjeli E gube membranu i isključuju se iz krvotoka fagocitozom u slezeni, jetri i u koštanoj srži. Razgradnja Hb se tu odvija većinom preko sustava hem oksigenaze uz čuvanje (i kasnije reutiliziranje) Fe te pretvorbu hema u bilirubin preko niza enzimskih reakcija i ponovnog iskorištavanja proteina.

Nekonjugirana (indirektna) hiperbilirubinemija i žutica javljaju se kad pretvorba Hb u bilirubin premaši jetrenu sposobnost stvaranja bilirubin glukuronida i izlučivanja bilirubina putem žuči (vidi str. 240). Ubrzani katabolizam bilirubina povisuje sterkobilin u stolici, urobilinogen u mokraći, a ponekad uzrokuje i žučne kamence.

Hemoliza je većinom vanžilna i događa se u fagocitima slezene, jetre i koštane srži. Posebno je važan doprinos slezene: skraćuje vijek E razaranjem blago abnormalnih ili E oblijepljenih toplim protutijelima. Uvećana slezena može hvatati i razarati čak i normalne E. Izrazito abnormalni E ili oni oblijepljeni hladnim protutijelima odnosno komplementom (C3) razaraju se već u krvotoku ili u jetri, koja zahvaljujući velikom protoku krvi može vrlo učinkovito uklanjati oštećene stanice.

Intravaskularna hemoliza je rijetka; kad Hb otpušten u plazmu premaši sposobnost vezanja specifičnih bjelančevina (npr. haptoglobina, globulina koji se normalno nalazi u plazmi u koncentracijama oko 1,0 g/l) dolazi do hemoglobinurije. Nevezani Hb se reapsorbira u stanicama bubrežnih kanalića, gdje se Fe pretvara u hemosiderin, kojega se dio ponovno iskorištava, a dio odlazi mokraćom kako se ljušte epitelne stanice bubrežnih kanalića.

Hemoliza može biti akutna, kronična ili epizodna. Kroničnu hemolizu znadu komplicirati aplastične krize (privremeno zakazivanje eritropoeze), obično uzrokovane infekcijom, često parvovirusima.

Klinička slika

Opći znaci zajednički su s drugim anemijama. Hemolitične krize (akutna, teška hemoliza) su rijetke, obično idu s tresavicom, vrućicom, bolovima u leđima i trbuhu, malaksalošću i šokom. Uz tešku hemolizu dolazi i do žutice te splenomegalije.

Dijagnoza

Na hemolizu valja posumnjati u anemičnog bolesnika s retikulocitozom, posebno ako se utvrdi splenomegalija ili neki od mogućih uzroka. Radi provjere analizira se razmaz periferne krvi i traže se nalazi bilirubina, LDH i ALT u serumu. Ako su ti rezultati dvosmisleni, traži se hemosiderin u mokraći i haptoglobin u serumu.

Abnormalna morfologija E je rijetko dijagnostička, ali pouzdano usmjerava na uzroke hemolize (vidi TBL. 131–2). Sferocitoza je najspecifičnija od E dizmorfija za aktivnu hemolizu. Fragmenti E (shistociti) ili eritrofagocitoza u razmazu periferne krvi ukazuju na intravaskularnu hemolizu. Sferocitoza povećava MCHC, a za hemolizu govore povećane vrijednosti LDH i indirektnog bilirubina uz normalni ALT i urobilinogen u mokraći. Na intravaskularnu hemolizu upućuje sniženje haptoglobina, koji međutim opada i pri oštećenju hepatocita, a raste pri sustavnoj upali. Na hemolizu unutar žilja ukazuje i nalaz hemosiderina ili Hb u mokraći. Urinarni Hb, kao i hematurija ili mioglobinurija, uzrokuju pozitivnu benzidinsku reakciju s test–trakama; hemoglobinurija se od hematurije razlikuje po izočnosti E u sedimentu mokraće. Nadalje, slobodni Hb bojadiše centrifugiranu plazmu crvenkasto–smeđe, što nije slučaj s mioglobinom.

Premda se hemoliza obično dokazuje ovim jednostavnim postupcima, definitivan dokaz pruža mjerenje vijeka E, najbolje radiomarkiranjem s 51Cr. Skraćeno preživljenje obilježenih E potvrđuje hemolizu, a skeniranjem trupa otkriva i mjesta njihovog zarobljavanja, što većini bolesnika ipak nije neophodno.

Nakon što se dokaže hemoliza, traži joj se uzrok. Jedan način sužavanja diferencijalne dijagnostike hemolitičnih anemija je uzimanje u obzir rizičnih čimbenika (npr. zemljopisni smještaj, genetika, osnovna bolest), traženje splenomegalije, određivanje direktnog Coombsovog testa i analiza koštane srži: većina hemolitičnih anemija izaziva specifične otklone ovih inačica, koji usmjeravaju daljnju obradu. U daljnjem diferenciranju pomažu kvantitativna elektroforeza Hb, određivanje enzima u E, protočna citometrija, određivanje hladnih aglutinina, osmotske rezistencije te hemolize u kiselom mediju odnosno u otopini saharoze.

TABLICA 131–2

MORFOLOGIJA ERITROCITA U HEMOLITIČNIM ANEMIJAMA

NALAZ

UZROCI

Sferociti

Transfundirana krv ili hemoliza s toplim protutijelima; nasljedna sferocitoza

Shistociti

Mikroangiopatija; proteze u srčanožilnom sustavu

Stanice u obliku cilja

Hemoglobinopatije (Hb S, C; talasemije); disfunkcija jetre

Srpasti E

Drepanocitoza

Aglutinirani E

Bolest hladnih aglutinina

Heinzova tjelešca; E s ugrizom*

Oksidacijski stres; nestabilni Hb (npr. manjak G6PD)

Eritroblasti i bazofilija

β–talasemija major

Nepravilni E s izbočinama

Akantocitoza

* E s perifernim defektom (vjerojatno posljedica fagocitiranja denaturiranog Hb, koji se supravitalno bojadiše kao Heinzovo tjelešce) – op. prev.

Neki testovi olakšavaju razlučivanje intravaskularne od ekstravaskularne hemolize, ali je diferenciranje ponekad vrlo teško. Pri opsežnom razaranju E uključena su mahom oba puta destrukcije, ali u različitom stupnju.

Liječenje

Terapija se usmjerava na specifični uzrok. Pri hemoglobinuriji i hemosiderinuriji bude potrebna nadoknada Fe. Višekratno, dugotrajno primanje transfuzija dovodi do opsežnog nakupljana Fe, koje onda treba liječiti kelatima. Ponekad je blagotvorna splenektomija, posebno ako je slezena glavno mjesto zarobljavanja i razaranja E. Zahvat se po mogućnosti odgađa 2 tjedna po cijepljenju protiv pneumokoka, meningokoka i Haemophilus influenzae.