Hemostaza

Za dobru hemostazu, tj. radi zaustav134. HEMOSTAZA ljanja krvarenja iz oštećene žile, potrebno je združeno djelovanje žilnih, trombocitnih i plazmatskih faktora. Nadzorni uređaji se istodobno suprotstavljaju neprimjerenoj sklonosti zgrušavanju. Prema tome, otkloni hemostaze dovode s jedne strane do pretjeranog krvarenja, a s druge do pretjeranog zgrušavanja krvi.

Žilni faktori

Gubitak krvi zbog ozljede smanjuje se lokalnom vazokonstrikcijom (izravan odgovor na povredu) i pritiskom ozlijeđenih žila krvlju koja je prodrla u okolna tkiva. Oštećenje žilne stijenke pokreće prianjanje i aktiviranje Tr te stvaranje fibrina; Tr i fibrin stvaraju ugrušak.

Trombocitni faktori

Niz posrednika, poput endotelnih NO i prostaciklina, olakšava protok krvi suzbijanjem adherencija Tr i širenjem neoštećenih krvnih žila. Nakon razaranja endotela ti se posrednici više ne stvaraju. Tada Tr prianjaju o oštećenu intimu i stvaraju nakupine. Spočetka se vežu o VWF, kojeg su endotelne stanice prethodno izlučile u subendotel. VWF se veže o receptore na membrani Tr (glikoprotein Ib/IX). Aktiviraju se Tr usidreni u žilnu stijenku. U tom procesu Tr oslobađaju iz svojih granula medijatore poput adenozid difosfata (ADP). Događaju se i druge biokemijske promjene, kao hidroliza membranskih fosfolipida, inhibicija adenilciklaze, mobiliziranje staničnog Ca ili fosforiliranje staničnih bjelančevina. Arahidonska se kiselina pretvara u tromboksan A2. Za tu je reakciju potrebno posredovanje ciklooksigenaze, enzima koji ASK ireverzibilno blokira, a reverzibilno ga koče mnogi NSAR. ADP, TxA2 i drugi posrednici privlače dodatne Tr na mjesto ozlijeđenog endotela, gdje se talože i aktiviraju. Iz glikoproteina IIb i IIIa na membrani Tr nastaje još jedan receptor, a fibrinogen se veže o glikoproteinske IIb–IIIa komplekse na susjednim Tr i povezuje ih.

Tr osiguravaju površinu za slaganje i aktiviranje koagulacijskih kompleksa sa stvaranjem trombina. Trombin pretvara fibrinogen u fibrin, a fibrinske niti vežu agregirane Tr, čime se učvršćuje Tr–fibrinski hemostatski čep.

Plazmatski faktori

Plazmatski faktori zgrušavanja surađuju na stvaranju trombina, koji pretvara fibrinogen u fibrin. Ugrušak se pomoću fibrina učvršćuje, a fibrin se iz njega širi i fiksira hemostatski čep.

Na unutarnjem putu zgrušavanja F XII, kininogen visoke molekulske mase, prekalikrein i aktivirani F XI (F XIa) pretvaraju F IX u F IXa. Potom se F IXa veže o F VIIIa i prokoagulantni fosfolipid (nalazi se na površini aktiviranih Tr i tkivnih stanica) u kompleks koji aktivira F X. Na vanjskom putu zgrušavanja F VIIa i tkivni faktor izravno aktiviraju F X (vidi SL. 134–1 i TBL. 134–1).

Aktiviranje unutarnjeg ili vanjskog puta konačno pokreće zajednički put zgrušavanja koji dovodi do stvaranja fibrinskog ugruška. U pitanju su tri koraka: (1) Stvaranje aktivatora protrombina na površini aktiviranih Tr i tkivnih stanica. Taj aktivator je kompleks jednog enzima, F Xa, i dva kofaktora, F Va i prokoagulantnog fosfolipida. (2) Protrombinski aktivator cijepa protrombin na trombin i ostatni fragment. (3) Trombin iz fibrinogena potiče stvaranje fibrinskih polimera te aktivira F XIII, enzim koji katalizira stvaranje čvrstih veza između molekula fibrina, kao i F VIII i F XI.

Za većinu reakcija pri stvaranju trombina potrebni su Ca ioni (kelatori Ca, npr. citrat ili etilenediamin tetraacetat, služe kao in vitro antikoagulansi). Faktori zgrušavanja koji ovise o vitaminu K (II, VII, IX i X) se bez njegovog posredovanja ne mogu primjereno sintetizirati ni vezati o fosfolipidne površine niti sudjelovati u procesu koagulacije.

Premda su oba opisana puta zgrušavanja korisna u razumijevanju procesa i u laboratorijskoj procjeni koagulopatija, prirodno zgrušavanje se odvija pretežno vanjskim putom. Osobe s urođenim defektima F XII, kininogena visoke molekulske mase ili prekalikreina nemaju hemorašku dijatezu, a osobe s urođenim manjkom F XI pokazuju blagu do umjerenu sklonost krvarenju. F XI (faktor unutarnjeg puta) se in vivo aktivira čim se stvori mala količina trombina, a F IX (isto faktor unutarnjeg puta) aktivira se vanjskim putom zgrušavanja.

Pokretanje vanjskog puta in vivo nastupa izravno kad ozljeda žile dovede krv u dodir s tkivnim faktorom (TF) na membranama stanica u i oko te žile. Taj dodir s TF pokreće stvaranje kompleksa koji aktiviraju F X i F IX (unutarnji faktor). F IXa sa svojim kofaktorom, F VIIIa, stvara na fosfolipidnoj membrani dodatni F Xa. Aktiviranje F X na oba načina potrebno je za urednu hemostazu. Neophodnost F VIII i IX objašnjava zašto hemofiliju (manjak F VIII ili F IX) prate krvarenja premda je vanjski put koagulacije neoštećen.

MSD priručnik dijagnostike i terapije

TABLICA 134–1

PROCES ZGRUŠAVANJA

KOMPONENTA

ULOGA

Plazmats ki faktori

I

Fibrinogen

Prethodnik fibrina

II

Protrombin

Prethodnik trombina, koji pretvara fibrinogen u fibrin, aktivira F V, VIII, XI i XIII, a vezan o trombomodulin aktivira protein C; ovisi o K vitaminu

V

Proakcelerin (labilni faktor)

Aktiviran (F Va) postaje kofaktor Xa u kompleksu F Xa/Va/fosfolipid, koji aktivira protrombin. Nalazi se u α granulama Tr. Aktivirani protein C u kompleksu s proteinom S inaktivira F Va

VII

Prokonvertin (stabilni faktor)

Aktivira se vezanjem o tkivni faktor; tada postaje enzimski sastojak kompleksa F VIIa/tkivni faktor, koji aktivira F IX i F X

Ovisi o K vitaminu

VIII

Antihemofilni globulin (AHG, AHF)

Kao F VIIIa postaje kofaktor F IXa u kompleksu F IXa/F VIIIa/fosfolipid, koji aktivira F X

Inaktivira ga aktivirani protein C u kompleksu s proteinom S (kao F Va)

Velika je kofaktorska bjelančevina (kao F V)

U plazmi je vezan o VWF

IX

Christmas faktor (antihemofilni faktor B, AHB)

Kao F IXa enzim je u kompleksu F IXa/F VIIIa/fosfolipid, koji aktivira F X

Ovisi o K vitaminu

X

Stuart–Prowerov faktor

Kao F Xa enzim je u kompleksu F Xa/Va/fosfolipid, koji aktivira protrombin

Ovisi o K vitaminu

XI

Prethodnik tromboplastina (antihemofilni faktor C, AHC)

Kao F XIa aktivira F IX u reakciji koja osim Ca ne treba druge kofaktore

Prekalikrein, Fletcherov faktor

Sudjeluje u recipročnoj reakciji gdje ga F XIIa aktivira u kalikrein, koji onda katalizira pretvorbu F XII u F XIIa.

Cirkulira kao bimolekulski kompleks s kininogenom visoke molekulske mase

Kininogen visoke molekulske mase, Fitzgeraldov faktor

U optoku kao bimolekulski kompleks s prekalikreinom

XII

Hagemanov faktor, kontaktni faktor

Kao F XIIa (pomoću kalikreina ili drugih faktora) aktivira prekalikrein i F XI; okidač unutarnjeg puta zgrušavanja in vitro

XIII

Faktor stabiliziranja fibrina (FSF)

Kad ga aktivira trombin, katalizira stvaranje peptidnih veza između molekula fibrina, čime stabilizira ugrušak

Protein C

Akitiviran trombinom vezanim o trombomodulin, proteolitički koči kofaktorsku aktivnost F VIIIa i F Va u reakciji koja za kofaktore treba i protein S te fosfolipid

Ovisi o K vitaminu

Protein S

U plazmi kao slobodan i vezan o C4b vezni protein sustava komplementa.

U slobodnom obliku kofaktor aktiviranog proteina C.

Ovisi o K vitaminu

Faktori stanične površine

III

Tkivni faktor (TF), tkivni tromboplastin

Sastavni lipoprotein stanične membrane perivaskularnih fibroblasta, površnih epitelnih stanica (npr. kože, amniona, probavnog i uropoetskog trakta), te stanica glije

U patološkim stanjima nastaje i na aktiviranim monocitima i makrofagima te na žilnom endotelu.

Nazočan i na nekim stanicama tumora.

Veže F VIIa koji pokreće vanjski put

Prokoagulacijski fosfolipid

Kiseli fosfolipid (većinom fosfatidil serin) na površini aktiviranih Tr i drugih stanica.

Sastojak je F IXa/VIIIa/fosfolipid aktivatora F X i F Xa/Va/fosfolipid aktivatora F II

Lipidni je oblik tkivnog faktora

Trombomodulin

Vezno mjesto trombina na površini endotela.

Vezan o njega, trombin aktivira protein C

Mehanizmi nadzora

Više kočnica sprječava nekontrolirano razbuktavanje aktiviranih reakcija zgrušavanja, kako ne bi došlo do opsežnih lokalnih tromboza ili do diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK). Tu spada inaktiviranje prokoagulantnih enzima, fibrinoliza i uklanjanje aktiviranih faktora zgrušavanja, osobito prigodom prolaza kroz jetru.

Inaktiviranje faktora koagulacije: I n h ibitori plazmatskih proteaza (antitrombin, inhibitor TF puta, α2–makroglobulin, heparinski kofaktor II) neutraliziraju koagulacijske enzime. Antitrombin inhibira trombin, F Xa, F XIa i F IXa. Heparin potiče aktivnost antitrombina.

Sl. 134–2. Fibrinolitički put.

Sl. 134–2. Fibrinolitički put.

Dvije bjelančevine ovisne o K vitaminu, protein C i protein S, stvaraju kompleks koji proteolizom inaktivira F VIIIa i Va. Kad se trombin veže o trombomodulin, receptor na površini endotelnih stanica, aktivira protein C. Protein C se spaja s proteinom S i fosfolipidom kao proteolitičkim kofaktorima i rastvara F VIIIa i F Va.

Fibrinoliza: Odlaganje i otapanje fibrina moraju biti uravnoteženi kako bi se hemostatski čep održao i remodelirao tijekom popravke oštećene žilne stijenke. Fibrinolitički sustav otapa fibrin pomoću proteolitičkog enzima zvanog plazmin. Fibrinolizu pokreću aktivatori plazminogena, koje oslobađaju stanice žilnog endotela. Plazminogen se zajedno s aktivatorima veže o fibrin. Aktivatori kataliziraju cijepanje plazminogena, čime nastaje plazmin (SL. 134–2). Plazmin cijepa fibrin i otpušta u krvotok topive produkte njegove razgradnje.

Postoji više oblika aktivatora plazminogena. Tkivni aktivator plazminogena (tPA), podrijetlom iz endotelnih stanica, nije osobit aktivator u slobodnoj otopini, ali je vrlo učinkovit kad se veže o fibrin pored plazminogena. Drugi oblik, urokinaza, postoji u jedno– i u dvolančanom obliku različitih funkcija. Jednolančana urokinaza ne može aktivirati slobodni plazminogen, ali ga, slično kao tPA, brzo aktivira kad je vezan o fibrin. Plazmin već u tragovima presijeca jednolančanu urokinazu u dvolančanu, koja može aktivirati kako slobodni, tako i vezani plazminogen. Epitelne stanice koje oblažu izvodne putove (npr. u bubregu ili dojci) luče urokinazu, koja u tim kanalićima predstavlja fiziološki pokretač fibrinolize. Streptokinaza, bakterijski proizvod koji se u tijelu normalno ne nalazi, još je jedan snažan aktivator plazminogena. Streptokinaza, urokinaza i rekombinantna tPA (alteplaza) terapijski se primjenjuju u liječenju akutnih trombotskih stanja.

Podešavanje fibrinolize: Proces usporavaju inhibitori aktivatora plazminogena (PAI) i inhibitori samog plazmina. PAI–1, najvažniji PAI, inaktivira urokinazu i tPA, a otpuštaju ga stanice žilnog endotela i aktivirani Tr. Glavni inhibitor plazmina je α2–antiplazmin, koji inaktivira slobodni plazmin ubrzo po napuštanju ugruška. Osim toga, prigodom zgrušavanja F XIIIa križno veže neke molekule α2–antiplazmina o fibrin, čime se smanjuje pretjerana aktivnost plazmina u koagulumu. Urokinaza i tPA se brzo razgrađuju u jetri, što je dodatna zaštita od pretjerane fibrinolize.