Tetanus

Tetanus je akutno otrovanje neurotoksinom kojega stvara Clostridium tetani. Simptomi se sastoje od intermitentnih toničkih grčeva voljnih mišića. Grč mišića za žvakanje izaziva trizmus. Dijagnoza se postavlja klinički. Liječi se imunoglobulinom i potpornom terapijom u jedinici intenzivne skrbi.

Etiologija i patofiziologija

Bacili tetanusa stvaraju otporne spore koje mogu preživjeti godinama, a nalaze se u tlu i životinjskom fecesu. Procjenjuje se da tetanus diljem svijeta uzrokuje više od pola milijuna smrtnih slučajeva godišnje, većinom kod novorođenčadi i male djece, no kako se bolest vrlo rijetko prijavljuje, ove su brojke samo gruba procjena. U SAD–u je 2001. prijavljeno samo 37 slučajeva. Incidencija bolesti izravno je povezana s razinom procijepljenosti populacije, što svjedoči o učinkovitosti preventivnih aktivnosti. U SAD–u znatno više od 1/2 starijih bolesnika nema dovoljnu razinu protutijela, te se kod njih pojavljuje 1/3 do 1/2 svih slučajeva bolesti. Većina se ostalih slučajeva javlja u nedovoljno imuniziranih osoba, starih između 20 i 59 god. Manje od 10% bolesnika mlađe je od 20 god. Obolijevanju od tetanusa osobito su skloni bolesnici s opekotinama, kirurškim ranama, te intravenski ovisnici. Tetanus, ipak, može nastati i nakon trivijalnih, pa čak i nevidljivih rana. Nakon poroda može doći do infekcije maternice (ginekološki ili postpartalni tetanus) ili pupka novorođenčeta (tetanus neonatorum).

Manifestacije tetanusa uzrokovane su egzotoksinom (tetanospazminom). Toksin može ući u CNS duž perifernih motornih živaca, ili pak do živčanog tkiva dolazi krvotokom. Tetanospazmin se veže za gangliozide u membranama živčanih sinapsi, čime sprječava oslobađanje inhibitornog neurotransmitera iz živčanih završetaka i tako uzrokuje generalizirani tonički spasticitet, na koji se obično nadovezuju intermitentni tonički grčevi. Jednom vezan, toksin se ne može neutralizirati.

Simptomi i znakovi

Inkubacija traje 2 do 50 dana (u prosjeku 5 do 10 dana). Najčešći simptom je ukočenost čeljusti. Drugi simptomi su otežano gutanje; nemir; iritabilnost; ukočenost šije, ruku ili nogu; glavobolja; vrućica; grlobolja; zimice i tonički grčevi. U kasnijem stadiju bolesnik otežano otvara usta (trizmus). Grč mišića lica izaziva karakterističan izraz lica s fiksiranim smiješkom i podignutim obrvama (rizus sardonicus). Moguća je pojava rigiditeta i spazma trbušnih, vratnih i leđnih mišića—sve do opistotonusa. Spazam sfinktera uzrokuje retenciju urina ili opstipaciju. Disfagija može otežati prehranu bolesnika. Karakteristični bolni, generalizirani tonički grčevi s obilnim znojenjem mogu biti potaknuti blagim podražajima kao što su propuh, buka ili pomicanje kreveta. Svijest je obično bistra ali nakon ponavljanih spazama može uslijediti koma. Tijekom generaliziranih grčeva, zbog rigiditeta prsnog koša ili spazma glotisa, bolesnik ne može govoriti niti vikati. To ometa i disanje pa nastaje cijanoza ili fatalna asfiksija. Neposredan uzrok smrti ne mora biti očigledan.

Temperatura je umjereno povišena, osim u slučaju infektivnih komplikacija, kao što je pneumonija. Frekvencija disanja i srčanog rada su ubrzane. Refleksi su često pojačani. Uobičajena je umjerena leukocitoza. U bolesnika s protrahiranim tetanusom simpatički živčani sustav može biti vrlo labilan i pretjerano aktivan, što se očituje kao hipertenzija, tahikardija i iritabilnost miokarda.

Kod generaliziranog tetanusa zahvaćeni su skeletni mišići cijelog tijela. Moguć je i lokalizirani tetanus, s grčevima mišićnih skupina u blizini rane ali bez trizmusa. Spasticitet može trajati tjednima.

Cefalički tetanus, koji zahvaća mozak i moždane živce, oblik je lokaliziranog tetanusa. Češći je kod djece, a može se pojaviti s kroničnom upalom srednjeg uha. Njegova je incidencija najveća u Africi i Indiji. Mogu biti zahvaćeni svi moždani živci, a osobito sedmi. Cefalički tetanus može prijeći u generalizirani.

Novorođenački tetanus je obično generaliziran i često smrtonosan. Često nastaje zbog nehigijenskog postupka s pupčanim bataljkom u djece rođene od neadekvatno imuniziranih majki. Početak bolesti u prva dva tjedna života karakteriziran je ukočenošću, spazmima i problemima s hranjenjem. Kod preživjele novorođenčadi može zaostati obostrana gluhoća.

Najčešći uzrok smrti je respiratorna insuficijencija. Spazam larinksa, te ukočenost i spazmi trbušne stijenke, ošita i mišića prsnog koša, uzrok su asfiksije. Hipoksija može također izazvati srčani arest, a spazam mišića ždrijela može dovesti do aspiracije sekreta s posljedičnom pneumonijom, doprinoseći tako smrti od hipoksemije.

Dijagnoza

Za dijagnozu je ključan podatak o nedavnoj povredi kod bolesnika s ukočenošću mišića ili spazmima. Tetanus se može zamijeniti s bakterijskim ili virusnim meningoencefalitisom, no očuvana svijest, normalan nalaz cerebrospinalnog likvora i mišićni spazmi ukazuju da se radi o tetanusu. Trizmus valja razlikovati od peritonzilarnog ili retrofaringealnog apscesa ili nekog drugog lokalnog uzroka. Fenotijazini mogu izazvati ukočenost sličnu tetanusu.

C. tetani se ponekad može izolirati iz rane, no taj nalaz nije odlučujući za dijagnozu.

Prognoza i liječenje

Na svjetskoj razini ukupna smrtnost iznosi 50%, 15% do 60% kod neliječenih odraslih bolesnika, a 80% do 90% kod novorođenčadi, čak i ako se liječe. Smrtnost je najveća u najmlađoj i najstarijoj dobi, te kod ovisnika. Prognoza je lošija ako je inkubacija kraća, ako simptomi brzo napreduju ili ako se kasno započne liječenje. Tijek bolesti je obično blaži ako nema jasnog vidljivog ulaznog mjesta.

Liječenje se sastoji od održavanja odgovarajuće ventilacije bolesnika. Dodatne mjere su rana i adekvatna primjena humanog antitetanusnog imunoglobulina, kako bi se neutralizirao nevezani toksin; prevencija daljeg stvaranja toksina; sedacija; kontrola mišićnih spazama, hipertonusa, ravnoteže tekućine i interkurentnih infekcija; te stalna medicinska njega.

Opća načela: Bolesnika treba smjestiti u tihu sobu. Tri načela moraju voditi sve terapijske intervencije: spriječiti dalje oslobađanje toksina obradom rane i primjenom metronidazola, 500 mg IV svakih 6 do 8 sati; neutralizirati toksin izvan CNS–a humanim antitetanusnim imunoglobulinom i tetanusnim toksoidom (anatoksinom), pri čemu treba paziti da se ne injiciraju na istom mjestu kako ne bi došlo do neutralizacije antitoksina; i na kraju, minimizirati učinak toksina koji je već dospio u CNS.

Obrada rane: Budući da nečistoća i nekroza tkiva potiču rast C. tetani, važna je brza i temeljita obrada rane, osobito kad se radi o dubokim ubodnim ranama. Antibiotici ne mogu biti zamjena za adekvatnu obradu rane i imunizaciju.

Antitoksin: Korist od humanog antitoksina ovisi o tome koliko se tetanospazmina već vezalo za sinaptičke membrane jer se može neutralizirati samo slobodni toksin. Odraslima se daje 3000 jedinica humanog antitetanusnog imunoglobulina, jednokratno IM (ova količina može se podijeliti i injicirati na više mjesta). Raspon doze je od 1500 do 10.000 jedinica, ovisno o težini rane. Primjena antitoksina životinjskoga podrijetla nije poželjna, jer se njime ne postiže dovoljna razina antitoksina u bolesnikovu serumu, a značajan je i rizik od serumske bolesti. Ako se baš mora upotrijebiti konjski serum, uobičajena je doza 50.000 jedinica IM ili IV (OPREZ: vidi—Preosjetljivost na lijekove, str. 1361). Ako je neophodno, imunoglobulin ili antitoksin mogu se ubrizgati izravno u ranu, no to nije toliko važno kao pravilna obrada rane.

Kontrola mišićnih spazama: Za kontrolu ukočenosti i grčeva primjenjuju se benzodiazepini. Oni sprječavaju ponovni unos endogenog inhibitornog neurotransmitera, γ–aminomaslačne kiseline (GABA), na GABAA receptoru. Diazepam izaziva sedaciju i može pomoći u kontroli konvulzija i ukočenosti mišića. Doze su različite, te je potrebna pažljiva titracija i pažljiva opservacija bolesnika. U najtežim slučajevima može biti potrebno 10 do 20 mg IV svaka 3 sata (ne više od 5 mg/kg). U manje teškim slučajevima može biti dovoljno 5 do 10 mg PO svaka 2 do 4 h. Doza za dojenčad stariju od 30 dana iznosi 1 do 2 mg polagano IV, što se može ponavljati svaka 3 do 4 h, ako je potrebno. Maloj djeci daje se 0,1 do 0,8 mg/kg/na dan, sve do 0,1 do 0,3 mg/kg svakih 4 do 8 h. Djeci starijoj od 5 godina daje se 5 do 10 mg IV svaka 3 do 4 h. Odraslima se daje 5 do 10 mg PO svakih 4 do 6 sati ili do 40 mg/h IV u trajnoj infuziji. Iako se najčešće primjenjuje diazepam, kod dugotrajnog liječenja bolje je dati midazolam, koji je topiv u vodi (odrasli: 0,1 do 0,3 mg/kg/h u IV infuziji; djeca: 0,06 do 0,15 mg/kg/h u IV infuziji). Kod midazolama nema opasnosti od mliječne acidoze izazvane propilen glikolom koji služi kao otapalo za dizepam i lorazepam, a nema ni opasnosti od dugodjelujućih metabolita čije nakupljanje može izazvati komu.

Benzodiazepini ne mogu uvijek spriječiti refleksne spazme, a za učinkovitu respiraciju ponekad je potrebna neuromuskularna blokada vekuronijem 0,1 mg/kg IV ili drugim paralitičkim sredstvom, uz mehaničku ventilaciju. Pankuronij se upotrebljavao, no on može pogoršati nestabilnost autonomnog živčanog sustava. Vekuronij nema neželjenih kardiovaskularnih nuspojava, ali je kratkog djelovanja. Lijekovi dužeg djelovanja (npr. pipekuronij i rokuronij) također su učinkoviti ali nisu bili podvrgnuti randomiziranim kliničkim komparativnim istraživanjima.

Intratekalna primjena baklofena (GABA A agonista) je djelotvorna ali nema jasnih prednosti pred benzodiazepinima. Primjenjuje se kontinuiranom infuzijom; raspon učinkovitih doza je između 20 i 2000 μg/dan. Prvo se daje pokusna doza od 50 μg; ako učinak nije adekvatan, može se nakon 24 sata dati 75 μg, a 24 sata nakon toga 100 μg. Bolesnici koji ne reagiraju na 100 μg nisu kandidati za trajnu infuziju.

Moguće neželjene nuspojave su koma i respiratorna insuficijencija koja zahtijeva ventilacijsku potporu. Dantrolen (početna doza od 1,0 do 1,5 mg/kg IV, nakon koje slijedi infuzija 0,5 do 1,0 mg/kg svakih 4 do 6 sati, najdulje 25 dana) uklanja mišićni spasticitet. Umjesto infuzije, dantrolen je moguće davati peroralno, najviše 60 dana. Zbog hepatotoksičnosti i cijene, dantrolen se rijetko upotrebljava.

Morfij se može dati svakih 4 do 6 sati za kontrolu autonomne disfunkcije, osobito kardiovaskularne; ukupna dnevna doza je 20 do 180 mg. Ne preporučuje se β–blokada dugodjelujućim lijekovima kao što je propranolol. Nagla kardijalna smrt moguća je kod tetanusa, a β–blokatori mogu povećati taj rizik; ipak se uspješno primjenjivao esmolol, β–blokator kratkog djelovanja. Upotrebljavao se i atropin u visokim dozama; blokada parasimpatičkog živčanog sustava značajno smanjuje pretjerano znojenje i stvaranje sekreta. Opisana je niža smrtnost u bolesnika liječenih klonidinom u usporedbi s onima koji su liječeni uobičajenom terapijom.

Magnezijev sulfat u dozama koje održavaju razinu u serumu između 4 i 8 mEq/L (npr. 4 g odjednom, a zatim u infuziji 2 do 3 g/h) ima stabilizirajući učinak i eliminira stimulaciju kateholaminima. Patelarni refleks služi za procjenu predoziranja. Disanje može biti suprimirano, pa ventilacijska potpora mora biti pri ruci.

Piridoksin (100 mg 1×/dan) smanjuje smrtnost novorođenčadi. Noviji lijekovi koji bi se mogli pokazati korisnima su Na valproat, koji blokira GABA–aminotransferazu, te tako inhibira razgradnju GABA; ACE inhibitori, koji inhibiraju angiotenzin II i smanjuju oslobađanje noradrenalina iz živčanih završetaka; deksmedetomidin, potentni α–2 adrenergički agonist; i adenozin, koji smanjuje presinaptičko oslobađanje noradrenalina i antagonizira inotropni učinak katekolamina. Ne preporučuju se kortikosteroidi, jer nije dokazana njihova djelotvornost.

Antibiotici: Antibiotsko liječenje je sporedno u usporedbi s obradom rane i potpornom terapijom. Od antibiotika se može dati penicilin G, 6 milijuna jedinica IV svakih 6 sati, doksiciklin, 100 mg PO 2×/dan, ili metronidazol, 500 mg PO svakih 8 sati.

Potporna terapija: U srednje teškim i teškim slučajevima, bolesnika treba intubirati. Mehanička ventilacija je neophodna kod primjene neuromuskularne blokade, koja je potrebna za kontrolu mišićnih spazama koji ometaju disanje. Parenteralnom prehranom izbjegava se opasnost od aspiracije koja može nastati kod prehrane putem nazogastrične sonde. Zbog česte opstipacije, stolicu treba održavati mekanom. Rektalna cijev može spriječiti meteorizam. Ako dođe do retencije urina, potrebno je postaviti urokateter. Vibriranje i dreniranje prsnog koša, često okretanje bolesnika i forsirano iskašljavanje, važni su za prevenciju pneumonije. Često je potrebna analgezija opijatima.

Prevencija

Niz od četiri doze za primarnu imunizaciju protiv tetanusa, nakon čega slijedi docjepljivanje svakih 10 godina s adsorbiranim toksoidom, bolje je od primjene antitoksina, odnosno  imunoglobulina nakon ozljede. Tetanusni toksoid postoji kao samostalan pripravak ili u kombinaciji s difteričnim toksoidom, i to u dozi za odrasle (Td) i za djecu (DT), ili može biti kombiniran s cjepivom protiv difterije i pertusisa (DTP). O preporukama za redovno cijepljenje i docjepljivanje protiv difterije, tetanusa i pertusisa govori se u Pogl. 169. na str. 1399. Imunost odraslih bi trebalo održavati redovnim docjepljivanjem svakih 10 godina. Cijepljenje neimuniziranih ili neadekvatno imuniziranih trudnica potiče kod fetusa nastanak aktivne i pasivne imunosti, a treba ga provesti u 5. ili 6. mjesecu trudnoće s docjepljivanjem u 8. mjesecu. Pasivna imunost razvit će se ako se majci da toksoid prije 6. mjeseca trudnoće.

TABLICA 178–1

SMJERNICE ZA IMUNIZACIJU PROTIV TETANUSA

PROFILAKSA TETANUSA KOD RUTINSKE OBRADE RANE

PODACI O PRIMJENI ADSORBIRANOG TOKSOIDA TETANUSA (T)

ČISTE, MANJE RANE

SVE DRUGE RANE*

T

TIG†

T

TIG

Nepoznato ili <3 doze

≥3 doze

Da

Ne

Da

Da

Da ako >10 godina. od posljednje doze

Ne

Da ako >5 godina

Da od posljednje doze

*Rane onečišćene prljavštinom, izmetom, zemljom ili slinom; ubodne rane, kontuzije i teška nagnječenja, amputacije, sve rane od vatrenog oružja, opekotine, ozebline, itd.

†Tetanusni imuni globulin (humani) 250–500 jedinica IM.

Cijepljenje protiv tetanusa nakon ozljede ovisi o vrsti rane i prethodnom cijepljenju; mo že biti indiciran i tetanusni imunoglobulin (vidi TBL. 178–1). Bolesnicima koji prije nisu bili cijepljeni daje se 2. i 3. doza toksoida u razmacima od mjesec dana.