Antimikotici

U sistemske antimikotike spadaju prvenstveno amfotericin B (i njegovi lipidni pripravci), različiti derivati azola, ehinokandini i flucitozin (vidi TBL. 180–1).

Amfotericin B

Unatoč svojoj visokoj toksičnosti, amfotericin B ostaje standardna terapija za većinu sistemskih mikoza opasnih po život.

TABLICA 180–1

DIJAGNOSTIÈKE ZNAÈAJKE PLASMODIUM SPECIESA U KRVNIM RAZMAZIMA

LIJEK

PRIMJENA

DOZA

ŠTETNI UČINCI

Amfotericin B

Veaina gljivienih infekcija

0.5–1.5 mg/kg IV 1×/dan

Akutne reakcije na infuziju, zastoj srca, encefalopatija, neuropatija, GI uznemirenost, ošteaenje bubrega, insuficijencija jetre, ozljeda koštane moždine, tromboflebitis, gubitak sluha, smetnje vida, osip

Kaspofungin

Aspergiloza

70 mg 1. dan, zatim 50 mg IV 1×/dan

Flebitis, glavobolja, GI uznemirenost, osip, ozljeda koštane moždine, mialgija, edem, vruaica

Flukonazol

Kandidijaza sluznica i sistemska kandidijaza, kriptokokni meningitis

3–12 mg/kg PO ili IV 1×/dan

GI uznemirenost, vrtoglavica, angioedem, anafilaksija, konvulzije, eksfolijativni dermatitis, ozljeda koštane moždine i jetre

Flucitozin

Kandidijaza (sistemska), kriptokokoza

12.5–37.5 mg/kg PO 4×/dan

Kardiotoksienost; psihoza; neuropatija; muenina; povraaanje; ozljeda jetre, bubrega i koštane moždine; kolitis; zastoj disanja

Itrakonazol

Dermatomikoza, mulisistemske mikoze

100 mg PO 1×/dan do 200 mg PO 2×/dan ili 200 mg IV 2×/dan

Ošteaenje jetre, GI uznemirenost, osip, glavobolja, vrtoglavica, supresija kožtane moždine, hemoliza, iritacija dišnog sustava, erektilna disfunkcija, hipokalijemija, hipertenzija, edem, hepatitis, halucinacije

Ketokonazol

Multisistemske mikoze; teške, tvrdokorne dermatomikoze

200 mg PO 1×/dan ili 3.3–6.6 mg/kg PO 1×/dan (>2 god. starosti)

Ošteaenje jetre, GI uznemirenost, depresija, svrbž, glavobolja, vrtoglavica, supresija koštane moždine, hemoliza

Nistatin

GI kandidijaza neezofagealne membrane

500.000–1.000.000 jedinica PO 3×/dan

Osip, GI uznemirenost, tahikardija, bronhospazam, edem lica, mialgija

Vorikonazol

Invazivna aspergiloza

200 mg PO 2×/dan ili 3 do 6 mg/kg IV svakih 12 h

Prolazni poremeaaji vida, edem, GI uznemirenost, osip, sepsa, poremeaaj disanja, porast jetrenih enzima

 Kod kroničnih mikoza, liječenje obično za počinje s 0.3 mg/kg IV 1×/dan, ako je podnošljivo povećava se do željene doze (0.4 mg/ kg do 1.0 mg/kg, općenito ne >50 mg dnevno); mnogi bolesnici podnose željenu dozu 1. dana. Ako bolesnici podnose ciljnu dozu, može se dati dvostruko veća doza ali svaki drugi dan. Kad terapija traje dugo, može se davati čak i rjeđe (npr. 3×/tjedno).

Kod akutne mikoze opasne po život, amfotericin B se u početku daje u dozi od 0.6 do 1.0 mg/kg/dan. Za neke brzonapredujuće oportunističke mikoze (npr. invazivna aspergiloza), daju se dnevne doze doses od 1.5 mg/kg, obično podijeljene na 2 ili 3 infuzije.

Standardni pripravak, koloidni amfotericin B deoksikolat, mora se uvijek primijeniti s 5% glukozom, jer soli mogu izazvati precipitaciju lijeka. Obično se daje kroz 2 do 3 h, premda su brže infuzije koje se daju 20 do 60 min sigurne u odabranih bolesnika. Reakcije su obično blage, ali neki imaju zimicu, vrućicu, mučninu, povraćanje, anoreksiju, glavobolju a, katkad, hipotenziju. Amfotericin B može također izazvati kemijski tromboflebitis. Često se koristi premedikacija s paracetamolom ili NSAR; ako su ovi lijekovi neučinkoviti, katkad se dodaje hidrokortizon 25 do 50 mg IV ili difenhidramin 25 mg IV. Često se doza hidrokortizona postupno mo  že smanjiti te ukinuti tijekom produžene terapije. Tešku zimicu i ukočenost može ublažiti ili sprječiti meperidin (50 do 75 mg IV).

Intratekalne injekcije amfotericina B daju se kod kroničnog meningitisa ali su rijetko potrebne; obično se primijenjuju izravnim injiciranjem u cisternu ili pomoću supkutanog Ommaya rezervoara spojenog na intraventrikularni kateter. Glavobolja, mučnina i povraćanje mogu se javiti ali se mogu smanjiti dodavanjem deksametazona svakoj intratekalnoj injekciji. Lumbalne intratekalne injekcije se rijetko primijenjuju zbog neravnomjerne distribucije i potencijalno teških lokalnih upalnih učinaka, koji mogu voditi do adhezijskog arahnoiditisa. Prilikom injiciranja povuče se 10 ml ili više likvora u špricu u kojoj se nalazi amfotericin B razrijeđen u 5% glukozi do 0.2 mg/ml. Doza od 0.05 do 0.5 mg se zatim uštrca kroz 2 min ili duže. Doze se postupno povećavaju ako se podnose, do vršnog režima od 0.5 mg 3×/tjedan.

Oštećenje bubrega je glavni toksični rizik terapije amfotericinom B. Serumski kreatinin i ureju treba kontrolirati prije i u pravilnim intervalima za vrijeme tretmana. Amfotericin B je jedinstven među nefrotoksičnim antimikrobnim lijekovima po tome što se ne eliminira u znatnoj mjeri bubrezima i ne nakuplja se u slučaju pogoršanja renalne insuficijencije. Ipak, dozu treba smanjiti ako serumski kreatinin poraste >3.0 do 3.5 mg/dl (>265 do 309 μmol/L) ili ureja >50 mg/dl (>18 mmol ureje/L). Akutnu nefrotoksičnost može ublažiti IV hidracija fiziološkom otopinom prije infuzije amfotericina B. Blage do umjerene abnormalnosti bubrežne funkcije inducirane amfotericinom B općenito se postupno povlače poslije završetka terapije. Trajno oštećenje nastaje prvenstveno nakon produžene terapije; nakon >4 g ukupne doze, oko 75% ima trajnu renalnu insuficijenciju. Osim nefrotoksičnosti, amfotericin B često suprimira funkciju koštane moždine, što se prvenstveno očituje anemijom. Hepatotoksičnost ili drugi nepovoljni učinci su neuobičajeni.

Nekoliko lipidnih nosača smanjuje toksičnost amfotericina B (osobito nefrotoksičnost i simptome vezane za infuziju). Na tržištu postoje tri pripravka: amfotericin B lipidni kompleks, liposomalni amfotericin B i amfotericin B kolesteril sulfat. Ovi su lijekovi skupi i općenito rezervirani za bolesnike s renalnom insuficijencijom (serumski kreatinin >2.5 mg/dl), one s trajnim nuspojavama poslije infuzije koje ne olakšava pretretman, za one čija bolest napreduje nakon ukupne doze standardnog amfotericina B >500 mg.

Antifungalni azoli

Ovi lijekovi nisu nefrotoksični a mogu se primijeniti oralno. Oni pojednostavljuju ambulantno liječenje kroničnih mikoza. Prvi takav oralni lijek, ketokonazol, uglavnom su istisnuli učinkovitiji, manje toksični derivati triazola, kao što su flukonazol i itrakonazol. Interakcije lijekova su značajne problem kod azola.

Ehinokandini: Ehinokandini su lipopeptidi topivi u vodi koji inhibiraju glukan sintazu. Mehanizam njihovog djelovanja je jedinstven unutar skupine antimikotika, što ih čini privlačnim sa stanovišta križne rezistencije. Premda se radi na razvoju nekoliko ehinokandina, kaspofungin je trenutno jedini komercijalno raspolo  živi lijek. Kaspofungin služi kao spasonosna terapija kod teških infekcija s Aspergillus i kao terapija 1. linije za ozbiljne infekcije kandidom, uključujući ezofagitis i peritonitis uzrokovan kandidom, te kandidemiju. Kaspofungin ima široki spektar djelovanja protiv klinički najčešće nađenih vrsta Candida. Zato se često koristi u bolesnika s infekcijama izazvanim kandidom dok se točno ne utvrdi vrsta organizma. Lijek je minimalno toksičan, a interakcije lijek–lijek su relativno malobrojne. Dozu takrolimusa treba smanjiti kad se daje zajedno s kaspofunginom.

Flukonazol: Ovaj je lijek topiv u vodi a apsorbira se gotovo u potpunosti nakon oralne doze. Izlučuje se uglavnom nepromijenjen mokraćom a poluživot je >24 h, što omogućava jednokratno dnevno doziranje. Vrlo dobro prodire u likvor (70% serumske razine) pa je posebno koristan za kriptokokni i kokcidioidni meningitis. Također predstavlja učinkovitu, manje toksičnu zamjenu za amfotericin B kod kandidemije u bolesnika koji nemaju neutropeniju. Dnevna doza se kreće od 200 do 400 mg, pa sve do 800 mg/dan u nekih ozbiljno bolesnik pacijenata; dnevne doze 1000 mg primijenjivane su u ograničenim istraživanjima uz prihvatljivu toksičnost.

Candida krusei je u pravilu rezistentna na flukonazol, a Candida (Torulopsis) glabrata općenito je manje osjetljiva nego C. albicans. Druge Candida sp. rezistentne na flukonazol odnedavna su u porastu zbog rasprostranjene primjene, često za mukokutanu kandidijazu, za koju postoje druge učinkovite terapije (vidi str. 988). Do sada, većina rezistentnih Candida čini se osjetljiva na itrakonazol. Posebnu zabrinutost predstavljaju nedavne prijave o Candida rezistentnoj na flukonazol u bolesnika bez AIDS–a koji nikada ranije nisu bili liječeni azolima.

GI nelagoda i osip po koži su najčešće štetne nuspojave. Teža toksičnost je neuobičajena, ali se primjena flukonazola povezuje s nekrozom jetre, Stevens–Johnsonovim sindromom, anafilaksijom, alopecijom i kongenitalnim anomalijama kad se uzima iza 1. tromjesečja trudnoće. Interakcije s drugim lijekovima javljaju se rjeđe s flukonazolom nego s ketokonazolom ili itrakonazolom. Međutim, flukonazol ponekad povećava serumsku razinu ciklosporina, rifabutina, fenitoina, takrolimusa, varfarinskih oralnih antikoagulansa, lijekova koji sadrže sulfonilureju kao što su tolbutamid ili zidovudin. Rifampicin može sniziti razinu flukonazola u krvi.

Itrakonazol: Ovaj je lijek postao standardna terapija za limfokutanu sporotrihozu kao i za blagu ili umjereno tešku histoplazmozu, blastomikozu ili parakokcidioidomikozu. Također je učinkovit i kod blagih slučajeva invazivne aspergiloze, nekih slučajeva kokcidioidomikoze i određenih tipova kromomikoze. Itrakonazol je uspješno korišten kod nekih tipova gljivičnog meningitisa, premda nije lijek izbora. Zbog visoke topivosti u mastima i vezanja za proteine, razina itrakonazola u krvi naginje niskoj, ali je njegova razina u tkivima općenito visoka. Koncentracija lijeka u mokraći i likvoru je neznatna.

Kiseli napitci (npr. kola, kiseli voćni sokovi) ili hrana mogu poboljšati apsorpciju. Međutim, apsorpcija se može smanjiti ako se itrakonazol uzima s propisanim lijekovima (na recept) ili lijekovima u slobodnoj prodaji (bez recepta) za snižavanje želučane kiselosti. Nekoliko lijekova može sniziti koncentraciju itrakonazola u serumu, uključujući rifampicin, rifabutin, didanozin, fenitoin i karbamazepin. Itrakonazol također inhibira metabolićku razgradnju drugih lijekova, što uzrokuje porast razine u krvi s potencijalno ozbiljnim posljedicama. Ozbiljne, čak fatalne, srčane aritmije mogu se javiti ako se itrakonazol uzme s cisapridom (nije dostupan u SAD–u) ili nekim antihistaminicima, kao što su terfenadin, astemizol i možda loratadin. Rabdomioliza je vezana za porast razine ciklosporina i statina u krvi induciran itrakonazolom. Razina digoksina, takrolimusa, oralnih antikoagulansa i sulfonilureje u krvi također može porasti kad se ovi lijekovi daju s itrakonazolom.

Kod doza do 400 mg/dan glavne štetne nuspojave su GI, ali je manji broj muškaraca prijavio erektilnu disfunkciju, a veće doze mogu izazvati hipokalijemiju, hipertenziju i edeme. Druge prijevljene štetne nuspojave su alergijski osip, hepatitis i halucinacije.

Vorikonazol: Vorikonazol je azol 2. generacije. Vorikonazol se može koristiti u 1. terapij  skoj liniji za ozbiljne infekcije s Aspergillus a danas ga većina kliničkih mikologa smatra terapijom izbora za infekcije s Aspergillus u imunokompetentnih i imunokompromitiranih domaćina. Vorikonazol se također može koristiti kao spasonosna terapija kod infekcija sa Scedosporium apiospermum i Fusarium. Osim toga, lijek je učinkovit kod ezofagitisa prouzročenog kandidom a koristi se kao spasonosna terapija za infekcije kandidom i djelotvoran je protiv šireg spektra vrsta Candida nego flukonazol. Bolesnici koji uzimaju vorikonazol moraju se kontrolirati zbog moguće hepatotoksičnosti, poremećaja vida i dermatoloških reakcija. Nadalje, postoje brojne interakcije lijek– lijek; interakcija vorikonazola i nekih imunosupresiva koji se koriste poslije transplantacije organa je osobito važna.

Flucitozin

Flucitozin, analog nukleinske kiseline, je vodotopiv i dobro se apsorbira nakon oralne primijene. Već postojeća ili novonastala rezistencija je česta, pa se ovaj lijek gotovo uvijek daje s drugim antifungikom, obično s amfotericinom B. Flucitozin zajedno s amfotericinom B prvenstveno se koristi za liječenje kriptokokoze ali se također pokazao vrijednim i kod nekih slučajeva diseminirane kandidijaze, infekcije drugim kvasnicama i kod teške invazivne aspergiloze. Kad se daje zajedno s antifungalnim azolima može biti koristan kod kriptokokoze i nekih drugih mikoza.

Uobičajena doza (12.5 do 37.5 mg/kg PO 4×/dan) osigurava visoku razinu lijeka u serumu, mokraći i likvoru. Glavne štetne nuspojave su supresija koštane moždine (trombocitopenija i leukopenija), hepatotoksičnost i enterokolitis; samo je mijelosupresija proporcionalna serumskoj razini. Budući da flucitozin prvenstveno odstranjuju bubrezi, razina u krvi raste ako se razvije nefrotoksičnost tijekom istovremene primjene s amfotericinom B, osobito kad je doza potonjeg lijeka >0.4 mg/kg/dan. Koncentraciju flucitozina u serumu treba kontrolirati a doziranje podesiti tako da se razina kreće između 40 i 90 μg/ml. KKS, parametre bubrežne i jetrene funkcije treba provjeriti 2×/tjedan. Ako razina u krvi nije poznata (mjerenje nije dostupno), terapija započinje s 25 mg/kg 4×/dan a snižava se ako bubrežna funkcija opada.