Herpesvirusi

Osam tipova herpesvirusa može zaraziti čovjeka (vidi TBL. 189–1). Svi herpesvirusi nakon primoinfekcije ostaju latentno u specifičnim stanicama domaćina te može doći do reaktivacije ili izlučivanja virusa. Herpesvirusi ne mogu dugo preživjeti izvan stanice domaćina, pa je za prijenos obično potreban bliski kontakt. Ipak, varicella–zoster virus (VZV) se može širiti aerosolom. Budući da virus ostaje latentan, izvor zaraze može biti i osoba bez simptoma bolesti. Epstein–Barrov virus (EBV) i humani herpes virus tip 8 (HHV–8), poznat i kao herpes virus povezan s Kaposijevim sarkomom (KSHV), dovode se u vezu s nekim malignim bolestima.

Farmakoterapija

Lijekovi koji djeluju na herpesviruse su: aciklovir, cidofovir, famciklovir, fomivirsen, foskarnet, ganciklovir, idoksuridin, penciklovir, trifluridin, valaciklovir, valganciklovir i vidarabin.

TABLICA 189–1

HERPESVIRUSI KOJI MOGU ZARAZITI ČOVJEKA

UOBIČAJENO IME

DRUGO IME

TIPIČNE MANIFESTACIJE

Herpes simpleks virus tip 1

Humani herpesvirus 1

matitis; keratokonjunktivitis; kožne infekcije; genitalni herpes; encefalitis; herpes labialis; ezofagitis*; pneumonija*; hepatitis*† Gingivosto

Herpes simpleks virus tip 2

Humani herpesvirus 2

Genitalni herpes; kožne infekcije; gingivostomatitis; novorođenačke infekcije; aseptični meningitis; generalizirana infekcija*; hepatitis*†

Varicella–zoster virus

Humani herpesvirus 3

Vodene kozice; herpes zoster; generalizirani herpes zoster*

Epstein–Barrov virus

Humani herpesvirus 4

mononukleoza; hepatitis; encefalitis; karcinom nazofarinksa; limfoproliferativni sindromi*; oralna vlasasta leukoplakija* Infektivna

Citomegalovirus

Humani herpesvir us 5

Infektivna mononukleoza; hepatitis; kongenitalna citomegalična inkluzijska bolest; hepatitis*; retinitis*; pneumonija*; kolitis*

Humani herpesvirus 6

Roseola infantum; otitis media s vrućicom; encefalitis

Humani herpes virus 7

Roseola infantum

Humani herpesvirus 8

Herpesvirus povezan s Kaposijevim sarkomom

Nema dokazane akutne bolesti, ali ima uzročnu ulogu u Kaposijevom sarkomu (vidi str. 1024)* i ne–Hodgkinovim limfomima u sklopu AIDS–a koji se primarno pojavljuju u pleuralnoj, perikardnoj ili trbušnoj šupljini kao limfatični izljevi

*U imunokompromitiranih domaćina.

†Iznimno uzrokuje galopirajući hepatitis bez promjena na kožni u imunokompetentnih osoba.

Aciklovir: Aciklovir je analog purinskog nukleozida koji djeluje na herpesviruse (poredano po učinkovitosti): herpes simpleks virus tip 1 (HSV–1), herpes simpleks virus tip 2 (HSV–2), VZV i EBV. Njegovo djelovanje na citomegalovirus (CMV) je minimalno. On prekida sintezu virusne DNK procesom za koji je potrebna virusna timidin kinaza; u imunokompromitiranih bolesnika koji zahtijevaju dugotrajno liječenje može se razviti rezistencija mutacijom virusne timi   din kinaze. Nuspojave su rijetke pri oralnom uzimanju lijeka, a uključuju mučninu, povraćanje, proljev, glavobolju i osip. Intravenski aciklovir je indiciran kad treba postići višu koncentraciju u serumu, npr. kod HSV– encefalitisa. Nuspojave su zatajivanje bubrega, flebitis, osip i neurotoksične pojave (letargija, smetenost, konvulzije, koma). U imunokompromitiranih bolesnika liječenih aciklovirom zabilježena je i trombotična trombocitopenična purpura s hemolitično– uremičnim sindrom (TTP/HUS).

Cidofovir: Cidofovir je nukleozidni analog dugog djelovanja koji in vitro inhibira široki spektar virusa, uključujući HSV–1, HSV–2, VZV, CMV, EBV, HHV–8, adenovirus, humani papilomavirus (HPV), i humani poliomavirus. Koristi se lokalno za mukokutane lezije uzrokovane herpes simpleks virusom koje ne prolaze na sistemsku primjenu aciklovira.

Famciklovir: Famciklovir je predlijek aktivnog antivirusnog lijeka penciklovira, a ima antivirusni spektar sličan acikloviru. Inhibira virusnu DNK polimerazu u procesu ovisnom o timidin kinazi. Famciklovir je jednako učinkovit kao aciklovir kod genitalnog herpesa i herpes zostera, a ima bolju bioraspoloživost. Sojevi rezistentni na aciklovir rezistentni su i na famciklovir. Nuspojave famciklovira slične su nuspojavama pri oralnom uzimanju aciklovira.

Fomivirsen: Fomivirsen je fosforotioat oligonukleotid. Oligonukleotidi se vežu na virusnu RNK, sprječavajući njezinu ekspresiju. Fomivirsen je vrlo učinkovit protiv CMV–a; a inhibira sintezu proteina. Daje se intravitrealno bolesnicima s HIV–infekcijom i CMV–retinitisom rezistentnim na druge lijekove. Nuspojave su povišeni očni tlak i uveitis s dobrim odgovorom na liječenje kortikosteroidima.

Foskarnet: Foskarnet je organski analog anorganskog pirofosfata. Selektivno inhibira za virus specifičnu DNK polimerazu i reverznu transkriptazu. Djelovanje mu nije ovisno o virusnoj timidin kinazi, a djeluje na EBV, HHV– 8, humani herpes virus 6, na aciklovir rezistentne (i osjetljive) HSV i VZV, te na ganciklovir rezistentne (i osjetljive) sojeve CMV–a. U liječenju i usporavanju progresije CMV–retinitisa ima učinkovitost kao ganciklovir, a ima djelomičnu aktivnost i protiv HIV–a.

Ganciklovir i valganciklovir: Ganciklovir je nukleozidni analog 2'–deoksigvanozina koji se kemijski minimalno razlikuje od aciklovira. In vitro je učinkovit protiv svih herpesvirusa, uključujući CMV, ali sojevi HSV–a rezistentni na aciklovir unakrižno su rezistentni i na ganciklovir. Ganciklovir se u prvom redu daje bolesnicima zaraženim HIV–om sa CMV–retinitisom. Inhibira sintezu virusne DNK kompetitivnom inhibicijom virusne DNK polimeraze u procesu ovisnom o virusnoj timidin kinazi. Glavna nuspojava je supresija koštane srži, posebno neutropenija. Ako se razvije teška neutropenija (<500 neutrofila/μl) potrebno je poticati koštanu srž primjenom stimulirajućeg faktora kolonija granulocita ili stimulirajućeg faktora kolonija granulocita i makrofaga ili prekinuti liječenje ganciklovirom. Rjeđe nuspojave su: osip, vrućica, zatajivanje bubrega, poremećaj jetrenih enzima, mučnina i povraćanje. Bioraspoloživost oralnog ganciklovira je samo 6 do 9%. Njegovu primjenu ograničava potreba uzimanja velikog broja kapsula (12/ dan) za uobičajenu dozu (3×1 g). Lijek s boljom bioraspoloživošću je valganciklovir, a uzimaju se dvije tablete od 450 mg jednom ili dvaput dnevno.

Idoksuridin: Idoksuridin (IDU) ireverzibilno zamjenjuje timidin u novosintetiziranoj nukleinskoj kiselini, koja tako postaje nefunkcionalna u virusu kao i u stanici domaćina. Zbog izrazite sistemske toksičnosti, uporaba IDU ograničena je na lokalno liječenje HSV–keratokonjunktivitisa. IDU može uzrokovati iritaciju, bol, fotofobiju, svrbež i upalu ili otok vjeđa, a alergijske se reakcije rijetko pojavljuju.

Penciklovir: Penciklovir je fosforilirani analog gvanozina koji kompetitivno inhibira virusnu DNK polimerazu. Penciklovir krema se koristi za rekurirajući herpes labialis u odraslih.

Trifluridin: Trifluridin (trifluorotimidin), analog timidina, ometa sintezu DNK i učinkovit je u liječenju primarnog keratokonjunktivitisa i rekurentnog keratitisa kao i ulceracija uzrokovanih s HSV–1 i HSV–2. Trifluridin je jednako učinkovit kao vidarabin, a može biti djelotvoran u bolesnika s lošim odgovorom na IDU ili vidarabin. Supresija koštane srži onemogućava sistemsku uporabu trifluridina. Nuspojave su pečenje očiju, edem vjeđa i rjeđe točkasti keratitis i alergijske reakcije.

Valaciklovir: Valaciklovir se pretvara u aciklovir jednom metaboličkom reakcijom, a to mu povećava bioraspoloživost za 3 do 5 puta u odnosu na aciklovir. Antivirusni spektar i nuspojave slični su acikloviru. U bolesnika s uznapredovanom HIV–bolešću i u primatelja bubrega koji se liječe visokim dozama valaciklovira, zbog mogućnosti razvoja TTP/HUS–a, treba ga koristiti s velikim oprezom.

Vidarabin: Vidarabin (adenin arabinozid, ara–A) ometa sintezu virusne DNK, a djelotvoran je i na HSV. Rezistencija se rjeđe pojavljuje na vidarabin nego na IDU, a sojevi rezistentni na IDU često su osjetljivi na vidarabin. Oftalmički preparati vidarabina djelotvorni su kod akutnog keratokonjunktivitisa i rekurentnog površinskog keratitisa uzrokovanih s HSV–1 i HSV–2. Moguće nuspojave su površinski točkasti keratitis sa suzenjem, iritacijom, bolom i fotofobijom.