Lepra

Lepra je kronična infekcija acidorezistentnim bacilom Mycobacterium leprae, koji pokazuje jedinstveni tropizam za periferne živce, kožu i sluznice. Simptoma je bezbroj, uključujući neosjetljive polimorfne promjene na koži i perifernu neuropatiju. Dijagnoza se postavlja klinički a potvrđuje biopsijom. Liječi se dapsonom i drugim antimikobakterijskim lijekovima.

M. leprae je obligatni intracelularni parazit koji širom svijeta uzrokuje lepru u više od milijun ljudi. Premda se većina slučajeva zbiva u Aziji, najveća prevalencija je u Africi. Endemska žarišta su također u Meksiku, Južnoj i Središnjoj Americi i na Pacifičkim otocima. Skoro svi od procijenjenih 5000 slučajeva u SAD–u pojavili su se kod useljenika iz zemalja u razvoju, koji su se naselili u Kaliforniju, na Havaje i u Teksas. Postoji nekoliko oblika; najteži, lepromatozni oblik, je češći u muškaraca. Lepra se može pojaviti u bilo kojem životnom razdoblju, premda je incidencija najveća u tinejdžera i osoba u 20–tim godinama.

Sve do nedavno, smatralo se kako su ljudi jedini prirodni rezervoar za M. leprae, no zaraženo je 15% divljih pasanaca u Lujzijani i Teksasu, a nosioci uzročnika ponekad su ni  ži primati. Međutim, osim možda nekih kukaca prijenosnika (npr. stjenice, komarci) životinjski prijenosnici nisu važan čimbenik u zarazi ljudi. M. leprae nalazi se i u zemlji.

Smatra se kako se uzročnik prenosi kapljicama i izlučevinama iz nosa. Neliječeni bolesnik od lepre nosi veliki broj uzročnika u sluznici nosa i njezinim izlučevinama, čak i prije nego što se pojave znakovi i simptomi, a oko 50% bolesnika je bilo u bliskom dodiru sa zaraženom osobom, obično članom kućanstva. Kratki dodiri ne predstavljaju veliku opasnost od infekcije. Blaži, tuberkuloidni oblik je vjerojatno nezarazan. Većina (95%) imunokompetentnih osoba ne dobije infekciju čak niti nakon izlaganja. Oni koji se zaraze, vjerojatno imaju gensku sklonost.

M. leprae raste sporo (vrijeme udvostručenja, 2 tjedna). Uobičajena inkubacija traje od 6 mjeseci do 10 god. Kad se jednom infekcija razvije, može doći do krvnog rasapa.

Simptomi i znakovi

Oko 3/4 zaraženih osoba dobije jednu kožnu promjenu (neodređena lepra), koja se spontano povlači; preostali razvijaju kliničku sliku lepre. Simptomi, znakovi i težina kliničke bolesti ovise o stupnju stanicama posredovanog imunološkog odgovora na M. leprae.

Tuberkuloidna lepra (paucibacilarna Hansenova bolest) je najblaži oblik. Bolesnici imaju jaki stanični imunosni odgovor, koji ograničava bolest na nekoliko mrlja na koži ili na pojedine živce; promjene sadrže malo bakterija ili ih ne sadrže uopće. Promjene na koži čini nekoliko neosjetljivih makula s hipopigmentiranim središtem, oštrih, izdignutih rubova. Osip, niti u jednom obliku lepre ne svrbi. Promjene su suhe jer zahvaćanje autonomnih živaca sprječava znojenje. Periferni živci mogu biti oštećeni i opipljivo povećani, obično asimetrično, i često su u susjedstvu kožnih promjena.

Lepromatozna lepra (multibacilarna Hansenova bolest) je najteži oblik. Bolesnici nemaju stanicama posredovanu imunost na M. leprae te imaju sistemnu infekciju sa široko proširenom bakterijskom infiltracijom kože, živaca i drugih organa (nosa, testisa, bubrega). Imaju kožne makule, papule, čvorove ili plakove, često simetrične, prepune M. leprae. Može doći do ginekomastije, gubitka prstiju i često teške periferne neuropatije. Bolesnici mogu izgubiti trepavice i obrve. U zapadnom Meksiku i drugdje u Latinskoj Americi, bolest može izazvati difuznu infiltraciju dermisa s gubitkom tjelesnih dlaka i drugih kožnih adneksa, ali bez žarišnih promjena, što se naziva difuzna lepromatoza ili lepra bonita. Lepromatozni bolesnici mogu razviti nodozni eritem, a oni s difuznom lepromatozom Luciov fenomen, s vrijedovima (osobito na nogama) koji se često sekundarno inficiraju, vodeći do bakterijemije i smrti.

Granična lepra (također nazvana multibacilarnom), srednje izraženosti, je najčešći oblik. Promjene na koži sliče na tuberkuloidnu lepru, ali su brojnije i nepravilne; velike mrlje mogu zahvatiti čitav ekstremitet a često je i zahvaćanje perifernih živaca sa slabošću i gubitkom osjeta. Ovaj oblik je nestabilan i može postati sličan lepromatoznoj lepri ili obratno, sličan tuberkuloidnom obliku.

Leprozne reakcije: Većina bolesnika može pretrpjeti povremena, akutna, imunološki posredovana upalna zbivanja. Postoje dva tipa.

Reakcije 1. tipa nastaju uslijed spontanog pojačanja stanične imunosti. Do njih dolazi u oko 1/3 bolesnika s graničnom leprom, obično nakon početka liječenja. Kliničke posljedice su značajno pojačanje upale u već postojećim promjenama, uz edem, crvenilo i osjetljivost kože te neuritis s bolovima i gubitkom funkcije. Također se mogu razviti nove promjene. Ove reakcije značajno doprinose oštećenju živaca, osobito ako se ne liječe rano. Budući da je imunološki odgovor pojačan, nazivaju se obrnutim reakcijama, usprkos očitom kliničkom pogoršanju.

Reakcije tipa 2 su sistemske upalne reakcije na odlaganje imunih kompleksa. To se također naziva erythema nodosum leprosum (ENL). Prije su se pojavljivale u oko 1/2 bolesnika s graničnom lepromatozom i lepromatoznom leprom unutar 1. godine liječenja; rjeđe su od uvođenja (dodavanja) klofazimina u terapiju. One se mogu pojaviti spontano prije liječenja. Čini se kako se radi o polimorfonuklearnom vaskulitisu ili panikulitisu, te su vjerojatno uključeni cirkulirajući imuni kompleksi ili pojačano djelovanje pomoćničkih T stanica. Razina cirkulirajućeg faktora tumorske nekroze se povećava. ENL obuhvaća eritematozne i bolne papule ili čvorove koji se mogu zagnojiti i ulcerirati te uzrokovati vrućicu, neuritis, limfadenitis, orhitis, artritis (osobito velikih zglobova, obično koljena) i glomerulonefritis. Hemoliza ili supresija koštane srži mogu dovesti do anemije, a upala jetre može uzrokovati blage poremećaje testova jetrene funkcije.

Komplikacije: Većina komplikacija je posljedica perifernog neuritisa nastalog uslijed infekcije ili lepromatozne reakcije; razvija se distalna hipoestezija i slabost. Mogu biti zahvaćena tijela živaca i mikroskopski živci u dermisu, osobito ulnarni živac u području lakta, što u teškim slučajevima dovodi do grčenja 4. i 5. prsta. Također mogu biti zahvaćeni n. peroneus, medianus, zigomatični ogranak ličnog živca i stražnji aurikularni živci. Osobito su pogođena mala živčana vlakna koja odgovaraju na bol, temperaturu i fini osjet, dok su veća živčana vlakna, odgovorna za položaj i osjet vibracije obično pošteđena. Premještanjem tetiva može se ispraviti lagoftalmus i funkcionalni poremećaji ekstremiteta, no ne treba ga izvoditi sve do 6 mjeseci nakon početka liječenja.

Glavni uzrok pobola su vrijedovi na stopalima sa sekundarnom infekcijom, te ih treba liječiti debridmanom i odgovarajućim antibioticima. Bolesnik mora izbjegavati oslanjanje na noge ili nositi posebni odljev (Unna čizma) koji omogućuje kretanje. Za sprječavanje recidiva, žuljeve treba liječiti, a bolesnici trebaju nositi po mjeri oblikovane cipele ili posebno duboke cipele kojima se sprječavaju natisci.

Oči mogu biti jako zahvaćene. Kod lepromatozne lepre ili ENL, iritis može izazvati glaukom. Neosjetljivost rožnice i zahvaćanje zigomatičnog ogranka ličnog živca (uzrokujući lagoftalmus) može dovesti do ozljede rožnice, ožiljkavanja i sljepoće. Bolesnici sa zahvaćanjem rožnice bi trebali redovito rabiti podmazujuće kapi za oči.

U lepromatoznih bolesnika je zahvaćena nosna sluznica i hrskavica, dovodeći do kronične kongestije, te, povremeno, epistakse. Premda rijetko, ako se lepra ne liječi, može doći do perforacije i urušavanja nosne hrskavice.

U lepromatoznih muškaraca može doći do hipogonadizma uslijed snižene razine testosterona u serumu i povišenja folikul stimulirajućeg i luteinizirajućeg hormona, s erektilnom disfunkcijom, neplodnošću i ginekomastijom. Nadomještanje testosterona (vidi str. 1947) može ublažiti simptome.

Kod lepromatozne lepre povezane s teškom, recidivirajućom ENL ponekad dolazi do amiloidoze i zatajenja bubrega.

Dijagnoza

Na dijagnozu ukazuje klinička slika kožnih promjena i periferna neuropatija a potvrđuje se mikroskopskom pretragom bioptičkih uzoraka; uzročnik ne raste na umjetnim podlogama. Biopsiju treba uzeti s napredujućeg ruba tuberkuloidne promjene. Kod lepromatoznih bolesnika, uzorke treba uzeti iz čvorova ili plakova, premda patološke promjene mogu biti vidljive u koži normalnog izgleda.

Serumska IgM protutijela na M. leprae su specifična, ali nisu osjetljiva. Lepromatozni bolesnici skoro uvijek imaju protutijela, ali ih ima samo 2/3 bolesnika s tuberkuloidnom leprom. Budući da takva protutijela mogu ukazivati na asimptomatsku infekciju u endemskim područjima, njihova je dijagnostička vrijednost ograničena. Međutim, ona mogu biti korisna pri nadzoru nad aktivnošću bolesti, jer razine protutijela uz učinkovito liječenje padaju a kod recidiva mogu porasti.

Za kožno testiranje postoji lepromin (toplinom ubijeni M. leprae), no on nije ni osjetljiv niti specifičan te se ne preporučuje.

Liječenje i prevencija

Uz liječenje, zdravstvene posljedice su često male, no kozmetičke promjene mogu izazvati izopćavanje bolesnika i njihovih obitelji.

Lijekovi: Glavni lijek je dapson 50 do 100 mg PO 1×/dan (1 do 2 mg/kg u djece). Neželjeni učinci su hemoliza i anemija (obično blaga); alergijske dermatoze koje mogu biti teške, te, rijetko sindrom koji obuhvaća eksfolijativni dermatitis, visoku vrućicu i diferencijalnu krvnu sliku sličnu mononukleozi (dapsonski sindrom). Premda je opisana i na dapson otporna lepra, otpornost je obično tek djelomična, te bolesnici odgovaraju na uobičajene doze dapsona.

Rifampicin (RIF) na M. leprae djeluje ponajprije baktericidno. Međutim, u mnogim zemljama u razvoju je preskup da bi se primjenjivao u preporučenoj dozi od 600 mg PO 1×/dan. Neželjeni učinci su hepatotoksičnost, sindrom sličan gripi, te rijetko, trombocitopenija i zatajenje bubrega, kad se primjenjuje povremeno.

Klofazimin, fenazinska boja koja je po aktivnosti protiv M. leprae slična dapsonu se primjenjuje na usta u dozama od 50 mg 1×/dan do 100 mg 3×/tjedan; 300 mg 1×/ mjesečno umjereno pomaže u sprječavanju tipa 2 lepromatozne reakcije i možda reakcija tipa 1. Neželjeni učinci su probavno nepodnošenje i nejednolično crvenkasto crno obojenje kože.

Također je učinkovit i etionamid 250 do 500 mg PO 1×/dan. Međutim, budući da često izaziva nadražaj probavnog sustava a može izazvati i disfunkciju jetre, osobito kad se primjenjuje s RIF, ne preporučuje se ukoliko se parametri jetrene funkcije ne može redovito kontrolirati.

Nedavno je otkriveno kako 3 antibiotika, minociklin (100 mg PO 1×/dan), klaritromicin (500 mg PO 2×/dan) i ofloksacin (400 mg PO 1×/dan) brzo ubijaju M. leprae i smanjuju infiltraciju dermisa. Njihova kombinirana baktericidna aktivnost protiv M. leprae je veća od dapsonske, klofaziminske i etionamidske, ali ne i one RIF. Samo se minociklin pokazao bezopasnim za dugotrajnu primjenu, kakva je potrebna kod lepre.

Preporučeni farmakoterapijski režimi: Premda je antibiotsko liječenje učinkovito, optimalni način primjene nije siguran. Testiranje osjetljivosti na lijekove u miševa se često preporučuje za lepromatozne i granične bolesnike, osobito u SAD–u.

SZO za liječenje svih oblika lepre preporučuje primjenu više lijekova. Kod lepromatozne lepre potrebna je intenzivnija i dugotrajnija primjena nego kod tuberkuloidne lepre. Za odrasle bolesnike SZO zagovara primjenu dapsona 100 mg 1×/dan, klofazimina 50 mg 1×/dan plus 300 mg 1×/ mjesec te RIF 600 mg 1×/mjesec, barem 2 god. ili dok rezultati biopsija kože ne budu negativni (obično za oko 5 god.). Za bolesnike s tuberkuloidnom leprom, bez dokazanih acidorezistentnih bacila, SZO preporučuje dapson 100 mg 1×/dan i RIF 600 mg 1×/mjesec, 6 mjeseci. Mnogi stručnjaci u Indiji preporučuju da se liječenje produlji na 1 god.

U SAD–u se lepromatozna lepra obično liječi RIF–om 600 mg 1×/dan tijekom 2 do 3 god., uz dapson 100 mg 1×/dan doživotno. Tuberkuloidna lepra se liječi dapsonom 100 mg 1×/dan, 5 godina. Savjete o dijagnostici i liječenju daje National Hansen's Disease Program u Baton Rougeu, LA (1–800–642– 2477).

Lepromatozne reakcije: Bolesnicima s reakcijama tipa 1 (osim za blage kožne upale) se daje prednizon 40 do 60 mg PO 1×/dan u početku, a zatim niska doza održavanja (često čak 10 do 15 mg 1×/dan) nekoliko mjeseci. Blagu upalu kože ne treba liječiti.

Prvi i 2. napad ENL se mogu, ako su blagi, liječiti acetilsalicilnom kiselinom (ASK), ili ako su izraženi tjedan dana, prednizonom 40 do 60 mg PO 1×/dan uz antibiotike. Kod recidiva, lijek izbora je talidomid 100 do 300 mg PO 1×/dan (u SAD–u dostupan preko National Hansen's Disease Program). Međutim, zbog teratogenosti, talidomid ne treba davati ženama koje mogu zatrudnjeti. Neželjeni učinci su blaga opstipacija, blaga leukopenija i sedacija.

Prevencija: BCG cjepivo i dapson pokazali su se tek neznatno učinkovitima te se ne preporučuju. Budući da je bolest vrlo slabo zarazna, povijesno izopćivanje nema znanstvenu osnovu. Razumne mjere predostrožnosti su izbjegavanje neposrednog dodira s izlučevinama i tkivima zaraženih osoba.