Tuberkuloza

Tuberkuloza je kronična, progresivna infekcija kod koje nakon prvotne infekcije slijedi razdoblje latencije. Najčešće zahvaća pluća. Plućni simptomi su produktivni kašalj, bol u prsištu i zaduha. Dijagnoza se postavlja dokazom uzročnika direktno u mikroskopskom razmazu sputuma (direktno pozitivan sputum) i uzgojem uzročnika iz sputuma (pozitivne kulture). Liječi se brojnim antibioticima.

Tuberkuloza (TBC) je diljem svijeta vodeći infektivni uzrok pobola i smrtnosti u odraslih. Od nje godišnje umre oko 2 milijuna ljudi.

Etiologija

Izraz TBC odnosi se samo na bolest uzrokovanu s Mycobacterium tuberculosis. Sličnu bolest ponekad uzrokuju M. bovis, M. africanum i M. microti.

TBC nastaje skoro isključivo udisanjem kapljica koje sadrže M. tuberculosis. One nastaju ponajprije prilikom kašljanja, pjevanja i drugih napinjanja dišnog sustava osobe s aktivnom plućnom TBC, čiji sputum sadrži značajan broj uzročnika (tipično dovoljan da razmaz bude pozitivan). Posebno su zarazne osobe s kavitirajućim plućnim promjenama. Kapljice koje sadrže bacile tuberkuloze mogu nekoliko sati lebdjeti u strujama sobnog zraka, povećavajući mogućnost širenja. Oko 1/4 ukućana se zarazi. U povećanoj opasnosti su u SAD–u i zdravstveni radnici koji su u bliskom dodiru s aktivnom bolešću. Prijenos se povećava kod prenapučenosti; stoga su u posebnoj opasnosti ljudi koji žive u siromaštvu ili u raznim ustanovama. Međutim, kad se jednom započne s učinkovitim liječenjem, kašalj se brzo smiruje, te za nekoliko tjedana TBC više nije zarazna.

Do prijenosa rjeđe dolazi aerosolizacijom uzročnika nakon ispiranja zaraženih rana, u mikrobiološkim laboratorijima i obdukcijskim dvoranama. TBC tonzila, limfnih čvorova, trbušnih organa, kostiju i zglobova prije se često prenosila mlijekom zaraženim s M. bovis, no takva je infekcija u razvijenim zemljama uglavnom iskorijenjena ubijanjem krava koje su pozitivne na kožni tuberkulinski test. Čini se da nežive tvari (npr. predmeti, odjeća, obuća, posuđe, knjige, posteljina, itd...) ne doprinose zarazi.

Epidemiologija

Diljem svijeta je zaraženo oko 1,6 milijarde ljudi. Od njih će se aktivna bolest u neko doba pokazati samo u oko možda 15 milijuna ljudi. Učestalost se jako razlikuje i ovisi o zemlji, dobi, rasi, spolu i društveno–ekonomskom stanju. U SAD–u se od 1953. učestalost smanjila za 10 puta. Sada ima oko 15.000 slučajeva/god.; >50% se razvija u bolesnika rođenih izvan SAD–a, u područjima s viskom prevalencijom bolesti (npr. Azija, Afrika, Latinska Amerika). Na jugoistoku SAD–a i u gradovima unutrašnjosti, učestalosti nesrazmjerno doprinose siromašni, u SAD–u rođeni crnci, beskućnici, zatvorenici i druge nepovlaštene manjine.

Infekcija HIV–om je najvažniji pojedinačni zdravstveni čimbenik rizika, jer je stanicama posredovana imunost koja je ključna za obranu od TBC oštećena HIV–om; opasnost, no manju od HIV–a, predstavljaju druge imunosupresivne bolesti (npr. dijabetes) ili liječenje (npr. kortikosteridi). Dob se tradicionalno smatrala nezavisnim čimbenikom rizika, jer su starije osobe dulji niz godina bile potencijalno izložene, a veća je i vjerojatnost da im je imunost slabija. Međutim, u SAD–u razlika u prevalenciji više nije tako velika, vjerojatno iz razloga što je incidencija zaraznih slučajeva (a time i opasnost povezana s duljinom izloženosti tijekom života) smanjena.

Ponovna pojava TBC–a u dijelovima SAD–a i drugih razvijenih zemalja u razdoblju od 1985. do 1992., vjerojatno je u vezi s HIV–om, beskućništvom, oslabljenom infrastrukturom javnog zdravstva i pojavom TBC– a otpornog na više lijekova (engl. multidrug resistant TBC = MDR–TB—vidi str. 1514). Premda je u SAD–u pod priličnim nadzorom javnog zdravstva i mjera za nadzor infekcije u ustanovama, čini se kako je problem MDR– TBC–a u svijetu sve veći, potican lošim nadzorom liječenja, slabim režimima ponovnog liječenja, istodobnom infekcijom HIV–om, prijenosom unutar ustanova i neodgovarajućim izvorima financiranja. Uloženi napori pri nadzoru, uključujući i dugotrajniju (npr. >18 mjeseci) primjenu antibiotika drugog izbora, liječenje neželjenih učinaka, nadzor unutar zajednice te društvenu i emocionalnu potporu, ulijeva nadu u bolji globalni nadzor nad MDR–TBC–om.

Patofiziologija

U početku, bacili tuberkuloze izazivaju primarnu infekciju, nakon koje slijedi latentno (uspavano) razdoblje, te, u nekim slučajevima, aktivna bolest. U primarnom i latentnom razdoblju infekcija nije zarazna.

Primarna infekcija: Kapljičnim putem uzročnik dospijeva u terminalne alveole ispod pleure, pretežito u donje dijelove pluća, obično se ugnijezdi samo na jednom mjestu. Bacili tuberkuloze se umnožavaju unutar makrofaga, naposljetku ih uništavajući; u to područje bivaju privučene upalne stanice, te dovode do nastanka tuberkula, a ponekad, pneumonitisa. U prvim tjednima infekcije, neki zaraženi makrofagi odlaze u regionalne limfne čvorove (npr. hilarne, medijastinalne). Može doći do hematogenog rasapa u bilo koji dio tijela, osobito u stražnja apikalna područja pluća, epifize dugih kostiju, bubrege, trupove kralježaka i moždane ovojnice. U 95% slučajeva, nakon oko 3 tjedna nesmetanog rasta, imunološki sustav potiskuje umnožavanje bacila prije nego što dođe do razvoja simptoma ili znakova bolesti. Žarišta infekcije u plućima ili na drugim mjestima se povlače bez liječenja postajući granulomi građeni od epiteloidnih stanica, čije središte može biti kazeozno nekrotično; bacili tuberkuloze u tom materijalu mogu preživjeti godinama, a otpornost domaćina određuje hoće li se infekcija napokon povući bez liječenja, hoće li ostati latentna ili će se aktivirati. Žarišta mogu ostaviti čvoraste ožiljke u apeksima jednog ili oba plućna krila  (Simonova žarišta), kalcificirane ožiljke primarne infekcije (Ghonova žarišta) ili kalcificirane hilarne limfne čvorove. Tuberkulinski kožni test (vidi str. 1511) je pozitivan.

Rijetko dolazi do neposrednog napredovanja primarnog žarišta, što uzrokuje akutnu bolest s pneumonijom (ponekad kavitirajućom), pleuralni izljev i izrazito povećanje medijastinalnih ili hilarnih limfnih čvorova (što u djece može pritisnuti bronhe). Mali pleuralni izljevi sadrže pretežito limfocite, u pravilu sadrže malo uzročnika i za nekoliko se tjedana povlače. Primarna ekstrapulmonalna TBC se ponekad može manifestirati na bilo kojem mjestu, a bez znakova zahvaćanja pluća. Tuberkulozna limfadenopatija je najčešće ekstrapulmonalno očitovanje; međutim, najveću opasnost predstavlja meningitis, zbog visoke smrtnosti u vrlo mladih i vrlo starih bolesnika.

Aktivna bolest: U sveukupno oko 10% bolesnika, latentna se infekcija razvija u aktivnu bolest, premda postotak znakovito ovisi o dobi i drugim čimbenicima rizika. U oko 50 do 80% onih koji razviju aktivnu bolest, TBC se reaktivira u prve 2 god., no do toga može doći i nakon nekoliko desetljeća. Svaki, u početku zahvaćeni organ može biti mjesto reaktivacije, no do nje najčešće dolazi u apeksima pluća, gdje je tlak O2 najveći. Do reaktivacije Ghonovih žarišta i zahvaćenih hilarnih limfnih čvorova dolazi puno rjeđe. O ekstrapulmonalnoj TBC se raspravlja na str. 1517.

Stanja koja olakšavaju aktivaciju su oštećenje imunosti (osobito infekcija HIV–om), neki imunosupresivni lijekovi (npr. kortikosteroidi, infliksimab i drugi blokatori faktora tumorske nekroze), gastrektomija, jejunoilealna premosnica, silikoza, bubrežna insuficijencija, stres, dijabetes, rak glave i vrata, adolescencija i starija životna dob (osobito >70 god.).

TBC oštećuje tkiva putem odgođene (kasne) preosjetljivosti (vidi str. 1348), tipično stvarajući granulome s histološki vidljivom kazeoznom nekrozom. Promjene na plućima su kavitarne. Pleuralni je izljev rjeđi nego kod progresivne primarne TBC, ali može nastati uslijed neposrednog ili hematogenog širenja. Ruptura velikih tuberkuloznih promjena u pleuralnu šupljinu može izazvati empijem sa ili bez bronhopulmonalne fistule; ponekad dolazi do pneumotoraksa. U eri prije antibiotika, TBC empijem je ponekad komplicirao medicinski izazvani pneumotoraks i obično je brzo završavao smrtno.

Tijek je jako različit i ovisi o virulenciji uzročnika i obrambenim snagama organizma. U crnaca i Američkih Indijanaca, koji nisu stoljećima bili izloženi selektivnom pritisku kako bi razvili prirođenu ili prirodnu imunost, tijek mo  že biti brz.

Sindrom akutnog respiratornog distresa, za koji se čini da je uzrokovan preosjetljivošću na antigene TBC, se rijetko razvija, nakon difuznog hematogenog rasapa ili rupture velike kaverne s rasipanjem u plućno tkivo.

Simptomi i znakovi

Kod aktivne plućne TBC, čak i kad je ona umjerena ili teška, bolesnik ne mora imati nikakvih simptoma osim što “se ne osjeća dobro”, ili može imati specifičnije simptome. Najčešći je kašalj. Isprva, on može biti malo produktivan, sa stvaranjem sve više žutog ili zelenog sputuma, no s napredovanjem bolesti kašalj može postati produktivniji. Klasični simptom je obilno noćno preznojavanje, no ono nije niti često, niti specifično za TBC. Uslijed zahvaćanja plućnog parenhima, spontanog pneumotoraksa ili pleuralne TBC s izljevom može nastati dispneja. Do hemoptize dolazi samo kod kavitirajuće TBC.

Dijagnoza

Na plućnu TBC se često posumnja na osnovi RTG slike učinjene prilikom obrade zbog dišnih simptoma (kašlja koji traje >3 tjedna, hemoptize, boli u prsištu, dispneje), neobjašnjive bolesti, nerazjašnjene vrućice ili pozitivnog tuberkulinskog kožnog testa (vidi str. 1511). U odraslih, multinodularni infiltrat iznad ili iza ključne kosti (najkarakterističnijeg smještaja koji se najbolje vidi na apikalnoj lordotičnoj snimci) ukazuje na reaktivaciju TBC. Infiltrati u sredini ili donjem dijelu pluća nisu specifični, no trebali bi potaknuti sumnju na primarnu TBC u bolesnika (obično mladih) čiji simptomi ili anamneza o izlaganju ukazuju na nedavnu infekciju, osobito uz pleuralni izljev.

Početne pretrage su RTG prsnog koša, pretraga sputuma (bojenjem i uzgojem u kulturi) i tuberkulinski kožni test (PPD). Ako je u osobe s tuberkuloznim čimbenicima rizika RTG slika jako karakteristična (kavitacija u gornjem režnju), ipak je potrebna pretraga sputuma, no kožni test se često ne izvodi. Nalaz acidorezistetnih bacila u razmazu sputuma pruža jaku pretpostavku da se radi o TBC, no za konačnu je dijagnozu potreban uzgoj u kulturi iz sputuma ili pozitivni brzi molekularni test. Za rezultate kulture može biti potrebno 3 tjedna, no pretraga molekularnim metodama obično traje tek nekoliko dana. Brzim molekularnim testovima se također može otkriti genska mutacija povezana s otpornošću na rifampicin, što je glavna osobina MDR–TBC. U pozitivnim kulturama se rutinski ispituje otpornost na izonijazid, rifampicin i etambutol, dok je uz uobičajene bakteriološke metode za dobivanje rezultata potrebno do 8 tjedana.

Bolesnicima koji spontano ne mogu iskašljati, sputum se može izazvati udisanjem aerosola hipertonične fiziološke otopine. Ako ne, fiberoptičkom bronhoskopijom se mogu dobiti ispirci bronha, koji su posebno osjetljiva metoda. Kod infiltrativnih promjena treba učiniti transbronhalne biopsije, koje treba poslati na uzgoj u kulturi, histološku pretragu i molekularno testiranje. Ispirci želuca su obično pozitivni, no danas se više ne izvode često, osim kod male djece, koja obično ne mogu dati dobar uzorak sputuma. Bacili tuberkuloze su nominalno Gram pozitivni, no nedosljedno se boje po Gramu; za uobičajenu svjetlosnu mikroskopiju uzorke je najbolje obojiti po Ziehl–Neelsenu ili Kinyounu, ili za fluorescentnu mikroskopiju fluorescentnim bojama.

Kožno testiranje: Obično se izvodi tuberkulinski kožni test (engl. tuberculin skin test = TST; Mantoux ili PPD—pročišćeni proteinski derivat), premda je to test kojim se dokazuje infekcija, latentna ili aktivna, pa nema dijagnostičku vrijednost za aktivnu bolest. Uobičajena doza od 5 jedinica PPD u 0,1 ml otopine se ubrizgava na volarnu stranu podlaktice. Vrlo je važno injekciju dati intradermalno a ne supkutano. Trebala bi nastati dobro ograničena oteklina ili otvrdnuće. Promjer induracije se mjeri 48 do 72 h nakon injekcije. Induracija 10 mm u pravilu znači infekciju s M. tuberculosis ali ne ukazuje na njezinu aktivnost. Ponekad su primjerene drukčije granične vrijednosti, sa svrhom poboljšanja osjetljivosti i specifičnosti; induracija 5 mm smatra se pozitivnim nalazom u bolesnika zaraženih HIV–om ili RTG dokazom preboljele TBC ili u osoba koje su bile u bliskom dodiru s oboljelim od TBC, dok se u bolesnika bez rizičnih čimbenika test ne smatra pozitivnim sve dok induracija nije >15 mm. Rezultati mogu biti lažno negativni, najčešće u febrilnih, starijih, zaraženih HIV–om (osobito ako je broj CD4+ stanica <200 stanica/ μL) i jako bolesnih, od kojih mnogi ne pokazuju reakciju na bilo koji kožni test (anergija). Do anergije vjerojatno dolazi zbog inhibirajućih protutijela ili jer je na mjesto bolesti mobilizirano tako mnogo T stanica da ih je preostalo premalo za izazivanje značajne kožne reakcije. Za opću uporabu se više ne preporučuje izvođenje testa višestrukim ubodima.

Danas postoje krvne pretrage koje se zasnivaju na stvaranju gama–interferona od strane limfocita izloženih TBC specifičnim antigeni  ma in vitro te će vjerojatno uskoro zamijeniti tuberkulinski kožni test za rutinsko testiranje na TBC infekciju.

Prognoza i liječenje

U imunokompetentnih bolesnika s plućnom TBC osjetljivom na lijekove, čak i teška bolest i velike kavitacije ubrzo zacijele, ukoliko se uvede i provede odgovarajuće liječenje. Ipak, TBC uzrokuje ili doprinosi smrti u oko 10% slučajeva, često u bolesnika koji su oslabljeni iz drugih razloga. Diseminirana TBC i TBC meningitis mogu biti smrtonosni u do 25% slučajeva, usprkos odgovarajućem liječenju. TBC je puno agresivnija u imunokompromitiranih bolesnika te, ako se ne liječi na odgovarajući i agresivan način, može biti smrtonosna čak i u roku od 2 mjeseca od početnih simptoma. To osobito vrijedi za MDR–TBC, kod koje se smrtnost može približiti 90%.

Većinu bolesnika s nekompliciranom TBC i sve s kompliciranom bolešću (npr. AIDS, hepatitis, dijabetes), neželjenim reakcijama na lijekove i otpornošću na lijekove treba uputiti specijalisti za liječenje TBC (pulmologu). Međutim, većina se može liječiti kod kuće uz naputke kako da spriječe širenje bolesti; te mjere obuhvaćaju ostanak u kući, izbjegavanje posjeta (prethodno izloženi članovi kućanstva mogu ostati) i prekrivanje lica rupčićem ili rukom dok kašlju. Kirurške maske za lice oboljelima od TBC su stigmatizirajuće i općenito se ne preporučuju suradljivim bolesnicima. Mjere predostrožnosti se moraju nastaviti tijekom nekoliko tjedana unutar bolnice ili izvan nje. Glavne indikacije za hospitalizaciju su teška istodobna bolest, potreba za dijagnostičkim postupcima, društvena pitanja (npr. beskućništvo) te potreba za dišnom izolacijom, kao kad ljudi žive u prenapučenoj sredini u kojoj će redovito dolaziti u dodir s prethodno neizloženim ljudima.

Svi hospitalizirani bolesnici u početku moraju biti u dišnoj izolaciji, po mogućnosti u sobi s negativnim tlakom i 6 do 12 izmjena zraka/h. Svatko tko ulazi u sobu treba nositi respirator koji dobro pristaje i odgovara naputcima National Institute for Occupational Safety and Health za filtraciju čestica od 1 mikrona.

Javnozdravstvena razmatranja: Kako bi se ograničio prijenos i razvoj na lijekove otpornih sojeva, liječenje nadziru javnozdravstveni programi koji osiguravaju pridržavanje, čak i ako se bolesnik liječio kod privatnog liječnika. U većini država (SAD–a, op.prev.) skrb o TBC– u (uključujući kožno testiranje, RTG prsnog koša i lijekove) je besplatna u državnim bolnicama kako bi se smanjile zaprjeke za liječenje.

Često, postupak s bolesnicima obuhvaća nadzor pri uzimanju svake doze lijeka od strane javno zdravstvenog osoblja, što je pristup poznat pod nazivom neposredno promatranog liječenja (engl. directly observed therapy = DOT). DOT povećava vjerojatnost da će se terapijski režim u potpunosti provesti u 61% do 86% (91% kod pojačanog DOT–a, pri kojem se pruža poticanje i dostupnost davanjem potvrda za besplatan transport, skrb o djeci, djelatnika na terenu i prehranu). DOT je osobito važan za djecu i adolescente, bolesnike zaražene HIV– om, psihijatrijske bolesnike ili narkomane, te nakon neuspjeha liječenja, recidiva ili razvoja otpornosti na lijek.

Javnozdravstveni odjeli obično provode kućne posjete za procjenu mogućih zaprjeka liječenju (npr. izrazito siromaštvo, nestabilno kućanstvo, alkoholizam ili mentalna bolest) te traženje drugih aktivnih slučajeva i bliskih kontakata. Bliski kontakti su ljudi s kojima se dulje vrijeme dijeli isti zrak pri disanju, tipično članovi kućanstva, no često i osobe na poslu, u školi ili na mjestima za rekreaciju. Točno trajanje i stupanj kontakta koji predstavlja opasnost se razlikuju jer se bolesnici od TBC–a uvelike razlikuju po zaraznosti. Kod bolesnika koji je jako zarazan, što se vidi prema brojnim oboljelim članovima obitelji ili pozitivnim kožnim testovima, čak i relativno površne kontakte (npr. putnici u autobusu kojim putuje bolesnik) bi trebalo uputiti na kožno testiranje i obradu latentne infekcije (vidi str. 1515), dok je manje vjerojatno da će bolesnik koji nije zarazio članove kućanstva zaraziti osobe u površnom kontaktu.

Lijekovi prvog izbora: Lijekovi prvog izbora izonijazid (INH), rifampicin (RIF), pirazinamid (PZA) i etambutol (EMB) se daju zajedno u početnoj (inicijalnoj) fazi liječenja (Liječenje i doziranje vidi na str. 1514 i TBL. 179–1).

INH se daje na usta 1×/dan, dobro prodire u tkiva, uključujući i likvor i jako je baktericidan. Ostaje pojedinačni najučinkovitiji i najjeftiniji lijek za TBC. Međutim, desetljeća nekontrolirane primjene (često kao jedinog lijeka, tj. monoterapija) u mnogim su zemljama (osobito Istočnoj Aziji) uvelike povećala postotak otpornih sojeva. U SAD–u je oko 10% izolata otporno na INH. INH je neškodljiv u trudnoći. Neželjeni učinci su osip, vrućica te, rijetko, anemija i agranulocitoza. INH u do 20% uzrokuje bezazlen porast aminotransferaza i sim  ptomatski (obično reverzibilni) hepatitis u oko 1/1000 (češće u ljudi >35 god., alkoholičara i kroničnih jetrenih bolesnika). Ne preporučuju se mjesečni testovi jetrene funkcije, no u bolesnika s neobjašnjivim zamorom, anoreksijom, mučninom, povraćanjem ili žuticom može postojati hepatotoksičnost pa se INH ukida. Nakon oporavka od blagih povišenja aminotransferaze i simptoma, bolesniku se bez opasnosti može za probu dati polovica doze 2 do 3 dana. Ako se ova doza podnese (tipično u oko 1/2 bolesnika), ponovo se može nastaviti davati puna doza, uz pažljivo praćenje simptoma pogoršanja jetrene funkcije. Ako bolesnik prima i INH i RIF, moraju se ukinuti oba lijeka a ponovna probna primjena oba lijeka izvodi se zasebno. Vjerojatnije je za hepatotoksičnost odgovoran INH, nego RIF. Zbog manjka piridoksina (vitamin B6) kojeg je inducirao INH može doći do periferne neuropatije, najčešća u trudnica ili pothranjenih bolesnika, alkoholičara, onkoloških ili uremičnih bolesnika i staraca. Dnevna doza od 25 do 50 mg piridoksina može spriječiti ovu komplikaciju, premda u djece i zdravih mladih odraslih osoba obično nije potrebna. INH usporava metabolizam fenitoina u jetri, zbog čega valja smanjiti dozu. INH također može izazvati burnu reakciju na disulfiram, lijek koji se ponekad rabi kod alkoholizma.

RIF primijenjen na usta ima baktericidno djelovanje, dobro se apsorbira, dobro prodire u stanice i likvor i brzo djeluje. Također uništava umrtvljene uzročnike u makrofagima ili kazeoznim promjenama koje dovode do kasnog recidiva. Zbog toga se RIF može primjenjivati tijekom čitavog liječenja. Neželjeni učinci su kolestatska žutica (rijetko), vrućica, trombocitopenija i zatajenje bubrega. RIF tek neznatno pojačava hepatotoksičnost INH. RIF ima brojna značajna međudjelovanja s lijekovima. Ubrzava metabolizam antikoagulansa, oralnih kontraceptiva, kortikosteroida, digitoksina, oralnih antidijabetika, metadona i mnogih drugih lijekova. RIF je u trudnoći neškodljiv. Za specijalne okolnosti postoje noviji rifamicini, rifabutin i rifapentin.

Rifabutin se daje bolesnicima koji uzimaju lijekove (osobito antiretrovirusne) koji pokazuju neprihvatljive interakcije s RIF– om. Njegovo je djelovanje slično RIF–u, no kad se primjenjivao s klaritromicinom ili flukonazolom, bio je povezivan s uveitisom. Rifapentin se primjenjuje u nekim režimima koji lijekove daju 1×/tjedan (vidi TBL. 179– 1) ali ne u djece niti u zaraženih HIV–om ili ekstrapulmonalnom TBC.

TABLICA 179–1

DOZIRANJE ANTITUBERKULOTIKA PRVOG IZBORA*

LIJEK

ODRASLI/DJECA

DNEVNO†

JEDNOM/TJ

2/TJ

3/TJ

Izonijazid

Odrasli (najviše)

5 mg/kg (300 mg)

15 mg/kg (900 mg)

15 mg/kg (900 mg)

15 mg/kg (900 mg)

Djeca (najviše)

10–15 mg/kg (300 mg)

N/A

20–30 mg/kg (900 mg)

N/A

Rifampicin

Odrasli (najviše)

10 mg/kg (600 mg)

N/A

10 mg/kg (600 mg)

10 mg/kg (600 mg)

Djeca (najviše)

10–20 mg/kg (600 mg)

N/A

10–20 mg/kg (600 mg)

N/A

Rifabutin

Odrasli (najviše)

5 mg/kg (300 mg)

N/A

5 mg/kg (300 mg)

5 mg/kg (300 mg)

Djeca

Doziranje nepoznato

N/A

N/A

N/A

Rifapentin‡

Odrasli

N/A

10 mg/kg (600 mg)

N/A

N/A

Djeca

N/A

N/A

N/A

N/A

Pirazinamid

Odrasli (cijele tablete)

1 g

N/A

2 g

1,5 g

40–55 kg 56–75 kg ≥76 kg §

1,5 g 2 g

3 g 4 g

2,5 g 3 g

Djeca (najviše)

20–40 mg/kg (2 g)

N/A

15–50 mg/kg (2 g)

N/A

Etambutol

Odrasli (cijele tablete)

800 mg

N/A

2000 mg

1200 mg

40–55 kg 56–75 kg ≥76 kg §

1200 mg 1600 mg

2800 mg 4000 mg

2000 mg 2400 mg

Djeca (najviše)

15–25 mg/kg (1 g)

N/A

50 mg/kg (2,5 g)

N/A

Uvijek kad je doziranje <7 dana/tj. lijekovi se moraju dati uz neposrednu kontrolu kako bi se osvjedočili da je bolesnik uzeo propisanu terapiju.

*Specifični režimi liječenja opisani su i objašnjeni u tekstu.

†Razmatra se primjena od 5 ili 7 dana/tj.

‡Samo nakon inicijalne faze, dakle u nastavku liječenja. §Najveća doza.

Kad se primjenjuje u prva 2 mjeseca intenzivnog liječenja, PZA, oralni baktericidni lijek, sprječava razvoj otpornosti na RIF i skraćuje liječenje na 6 mjeseci. Njegovi su glavni neželjeni učinci probavne tegobe i hepatitis. Često uzrokuje hiperuricemiju, koja je obično blaga i samo rijetko izaziva giht. U trudnoći je kontraindiciran.

EMB se daje na usta a podnosi se najbolje od svih lijekova 1. izbora. Njegovo glavno toksično djelovanje se očituje kao neuritis vidnog živca, a češće je uz veće doze (npr. 25 mg/kg) i u bolesnika s oštećenom funkcijom  bubrega. Bolesnici u početku ne mogu razlikovati plavu od zelene boje, nakon čega dolazi do pogoršanja oštrine vida. Budući da je i jedno i drugo reverzibilno ako se rano otkrije, bolesnicima bi trebalo učiniti osnovne pretrage oštrine vida i raspoznavanja boja, te bi im vid trebalo kontrolirati svakog mjeseca. EMB se općenito izbjegava u male djece koja ne mogu očitati karticu za raspoznavanje boja, no može se primijeniti ukoliko je to potrebno zbog otpornosti na lijekove ili nepodnošenja lijekova. Ako dođe do neuritisa vidnog živca, EMB se zamjenjuje drugim lijekom. Tijekom  trudnoće se može primjenjivati bez bojazni. Otpornost na EMB je rijetka.

Lijekovi drugog izbora: I drugi antibiotici su djelotvorni protiv TBC–a a rabe se ponajprije za MDR–TBC. Dvije najvažnije skupine su aminoglikozidi i fluorokinoloni.

Streptomicin, najčešće primjenjivani aminoglikozid, je vrlo učinkovit i baktericidan. U SAD– u je otpornost na njega još rijetka, no globalno je češća. Slabo prodire u likvor a ukoliko su dostupni drugi lijekovi ne bi ga trebalo primjenjivati intratekalno. Neželjeni učinci ovisni o dozi obuhvaćaju oštećenje bubrežnih kanalića, vestibularno oštećenje i ototoksičnost. Doza iznosi oko 15 mg/kg IM (obično 1 g za odrasle, smanjeno na 0,5 g za starije >60 god., osobe <45 kg ili one koji imaju bilo koji stupanj bubrežne insuficijencije). Bolesnicima >60 god. s bubrežnom insufucijencijom daje se 0,25 g. Da bi se ograničile nuspojave vezane za dozu, 5 dana/tj. daje se samo jedna doza >2 mjeseca. Potom se, ako je potrebno, iduća 2 mjeseca može primjenjivati 2×/tjedan. Bolesnike treba kontrolirati zbog mogućih nuspojava (odgovarajuće pretrage ravnoteže, sluha i razinu kreatinina u serumu). Alergijske reakcije su osip, vrućica, agranulocitoza i serumska bolest. Injekciju često prati crvenilo i trnci oko usana, no brzo se povlače. Streptomicin je kontraindiciran u trudnoći jer može oštetiti 8. moždani živac fetusa.

Kanamicin i amikacin mogu biti učinkoviti i ako se razvila otpornost na streptomicin. Njihova je bubrežna i neurološka toksičnost slična streptomicinskoj. Kapreomicin, srodni baktericidni lijek za parenteralnu primjenu, daje se u sličnim dozama kao i streptomicin a ima slične učinke i nuspojave. On je važan lijek za MDR– TBC jer su izolati otporni na streptomicin često osjetljivi na kapreomicin, a čini se da se i podnosi bolje od aminoglikozida u slučajevima kad je potrebna dugotrajnija primjena.

Neki fluorokinoloni—levofloksacin, moksifloksacin i gatifloksacin—su najdjelotvorniji i najbezopasniji lijekovi protiv TBC–a, nakon INH i RIF–a. Čini se kako su noviji fluorokinoloni, moksifloksacin i gatifloksacin skoro jednako djelotvorni uz RIF kao i INH. Nažalost, otpornost na jedan fluorokinolon obično znači i otpornost na ostale.

Ostali lijekovi 2. izbora su etionamid, cikloserin i paraaminosalicilna kiselina (PAS). Oni su manje učinkoviti i toksični od lijekova 1. izbora, no korisni su za liječenje MDR–TBC.

Otpornost na lijekove: Liječenje bilo kojim pojedinačnim antibiotikom uvijek dovodi do preživljenja nekolicine otpornih mutiranih uzročnika. U većini infekcija, preživljenje nekoli  cine uzročnika ne predstavlja poteškoću, jer imunološki sustav uništava te preostale bakterije. Međutim, kod TBC otpornost predstavlja priličnu poteškoću, jer je za nastavljanje bolesti dovoljno vrlo malo uzročnika (<100), dok osjetljivi uzročnici bivaju potisnuti. Stoga se istodobno primjenjuje više lijekova; budući da se mutacije koje uzrokuju otpornost na lijekove zbivaju zasebno, mogućnost da će određena bakterija zadobiti spontane mutacije koje uzrokuju otpornost na više lijekova je mala. Međutim, kad se jednom razvije i razmnoži otporni soj, on može na isti način steći otpornost na druge lijekove; na takav način može doći do MDR–TBC.

Načini liječenja: Sve bolesnike s novootkrivenom, prethodno neliječenom TBC treba podvrgnuti inicijalnoj terapiji u trajanju od 2 mjeseca, a zatim slijedi faza produženog liječenja od 4 do 7 mjeseci.

U prva se 2 mjeseca primjenjuju 4 antibiotika: INH, RIF, PZA i EMB (doziranje vidi u TBL. 179–1). Oni se mogu primjenjivati svakodnevno dok god se provodi farmakoterapija (za sve načine liječenja 5 dana/tj. se smatra svakodnevnim), ili svakodnevno 2 tjedna, a zatim se daju 2 do 3 puta tjedno idućih 6 tjedana. Isprekidana primjena je moguća bez smanjenja učinkovitosti zbog svojstava rasta bacila tuberkuloze. Međutim, načini primjene kod kojih je doziranje rjeđe od jednom dnevno se moraju provoditi kao DOT.

Nakon 2 mjeseca, prestaje se s primjenom PZA te se uzimaju uzorci za kulturu i razmazi; razdoblje nastavka liječenja ovisi o njihovim rezultatima te postojanju kavitarnih promjena na početnoj rendgenskoj slici. Ako su i kultura i razmaz negativni, bez obzira na rendgensku sliku prsnog koša, ili ako su kultura ili razmaz pozitivni ali se na rendgenu ne vide kavitacije, primjena INH i RIF se nastavlja još 4 mjeseca (ukupno 6 mjeseci). Ako se na rendgenu pokažu kavitacije, a kultura i razmaz su pozitivni, s primjenom INH i RIF se nastavlja još 7 mjeseci (sveukupno 9 mjeseci). Kod bilo kojeg načina primjene, EMB se ukida ako antibiogram ne pokaže otpornost niti na jedan lijek. U produženoj fazi liječenja lijekovi se mogu primjenjivati svakodnevno, dvaput ili triput tjedno. Bolesnicima s negativnim kulturama i razmazima i bez kavitacija na RTG prsišta, koji su HIV negativni, mo  že se dati jednom tjedno INH plus rifapentin.

I u inicijalnoj i u produženoj fazi liječenja, mora se primijeniti ukupni broj doza (izračunatih po dozama/tj. pomnoženih s brojem tjedana); stoga, ukoliko se bilo koja doza preskoči, liječenje se produžava, te se ne okončava na kraju vremenskog razdoblja.

Postupak kod otporne TBC ovisi o otpornosti na lijek. Općenito, kod MDR–TBC je potrebno produljeno liječenje (npr. 18 do 24 mjeseca) s preostalim lijekovima 1. izbora (uključujući i PZA, ako je uzročnik osjetljiv) uz dodavanje jednog ili više lijekova 2. izbora (tipično fluorokinolona i aminoglikozida ili kapreomicina). MDR–TBC treba uvijek liječiti specijalist pulmolog.

Ostalo liječenje: Ponekad može biti potrebna kirurška resekcija perzistentne TBC kaverne. Glavna indikacija je perzistentna, MDR–TBC pozitivna kultura u bolesnika s uništenim dijelom pluća u koji antibiotici ne mogu prodrijeti.

U bolesnika s akutnim respiratornim distres sindromom (ARDS), meningitisom ili perikarditisom indicirana je primjena kortikosteroida. Odraslima i djeci >25 kg daje se deksametazon 12 mg PO ili IV svakih 6 h; djeci <25 kg daje se 8 mg. Liječenje se nastavlja 2 do 3 tjedna. Kortikosteroidi koji su potrebni zbog drugih indikacija ne predstavljaju opasnost za oboljele s aktivnom TBC koji primaju učinkovitu antituberkuloznu terapiju.

Probir i prevencija

Probir se izvodi pomoću PPD. Indikacije za PPD su bliski dodir s osobama koje imaju aktivnu plućnu TBC; RTG dokaz prošle TBC infekcije; čimbenike rizika za izlaganje TBC (npr. imigracija u prošlih 5 god. iz područja visokog rizika; siromaštvo, intravenska narkomanija, odabrani zdravstveni radnici u SAD–u, poput respiratornih terapeuta) te čimbenike rizika za razvoj aktivne TBC, osobito HIV infekciju, no također i druge osobe s oslabljenom imunošću te bolesnike s gastrektomijom, jejunoilealnim premosnicama, silikozom, bubrežnom insuficijencijom, dijabetesom, rakom glave ili vrata te uznapredovalom životnom dobi (npr. >70 god.). U SAD–u većina djece i odraslih bez specifičnih rizičnih čimbenika se ne treba testirati kožnim testom kako bi se izbjegle lažno pozitivne reakcije.

Pozitivan ishod (za mjerila vidi str. 1511) ukazuje na latentnu tuberkuloznu infekciju (LTBI). Bolesnici s pozitivnim kožnim testom se obrađuju na druge čimbenike rizika te im se učini rendgen prsnog koša. Oni s poremećajima vidljivima na rendgenu, koji ukazuju na TBC, potrebna je obrada na aktivnu tuberkulozu kao što je gore opisano, uključujući i pretragu sputuma i uzgoj uzročnika u kulturi. Osuvremenjeni naputci za testiranje i liječenje LTBI nalaze se na web stranici Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (www.cdc.gov).

Neki bolesnici s davnim izlaganjem TBC imaju negativan PPD; međutim, sam test može služiti kao imunološki poticaj, tako da će naknadni test učinjen 1 tjedan ili čak nekoliko godina kasnije biti pozitivan (pojačana reaktivnost). Stoga će u bolesnika koji se redovito testiraju (npr. zdravstveni radnici), 2. rutinski test biti pozitivan, odajući lažni dojam nedavne infekcije (a time i nalažući dodatno testiranje i liječenje). U okolnostima kod kojih je indiciran ponavljani PPD, drugi PPD treba učiniti 1 do 4 tjedna nakon prvoga, kako bi se utvrdila pojačana reaktivnost (jer je malo vjerojatno da bi u osobe moglo doći do konverzije u tako kratkom vremenskom razmaku). Naknadni PPD se izvodi i tumači normalno.

Liječenje LTBI je indicirano ponajprije u osoba u kojih je došlo do konverzije PPD iz negativnog u pozitivni unutar prethodne 2 god. i u onih čije promjene na rendgenu odgovaraju staroj TBC a bez znakova aktivne tuberkuloze. Druga indikacija za preventivno liječenje su osobe koje su, ako se zaraze, u velikoj opasnosti od razvoja aktivne TBC (npr. osobe zaražene HIV–om). Liječenje je također strogo indicirano u bilo kojeg djeteta <4 god. koje je u bliskom dodiru s osobom koja ima razmaz pozitivan na TBC, bez obzira na to je li postojala konverzija PPD.

Liječenje se općenito sastoji od INH, osim ukoliko se ne sumnja na otpornost (npr. izlaganje poznatom slučaju). Doza iznosi 300 mg 1×/ dan 6 do 9 mjeseci za većinu odraslih, a 10 mg/ kg 9 mjeseci za djecu. HIV–om zaraženi bolesnici i osobe s poremećenom rendgenskom slikom pluća koja odgovara staroj TBC također trebaju liječenje od 9 mjeseci. Druga mogućnost u bolesnika s otpornošću ili nepodnošenjem INH je RIF 600 mg 1×/dan, 4 mjeseca. Glavna ograničenja pri liječenju LTBI su loša suradljivost i hepatotoksičnost. Primjenjivan protiv LTBI, INH uzrokuje klinički hepatitis u 1/1000 slučajeva; hepatitis se obično povlači ako se s primjenom INH odmah prestane. Bolesnici liječeni s LTBI trebali bi prestati uzimati lijek ako osjete bilo koji novi simptom, osobito neobjašnjivi zamor, gubitak apetita ili mučninu. Hepatitis uzrokovan RIF–om je rjeđi od onoga izazvanog INH–om, no međudjelovanja lijekova su česta.

BCG cjepivo, napravljeno od oslabljenog soja M. bovis, se primjenjuje u 80% djece na svijetu, ponajprije u jako opterećenim zemljama. Sveukupna prosječna učinkovitost je vjerojatno oko 50%. Međutim, premda se ne vjeruje kako BCG sprječava infekciju TBC–om, smanjuje stopu ekstratorakalne TBC u djece, osobito TBC meningitisa te se stoga smatra vrijednim. BCG u SAD–u ima malo indikacija, osim možda neizbježno izlaganje slučaju zarazne TBC koju se ne može učinkovito liječiti, odnosno koja je jako otporna MDR–TBC. Premda cijepljenje BCG–om često dovodi do konverzije PPD, reakcija je obično manja nego odgovor na prirodnu infekciju TBC–om, te obično brže i nestaje. Reakcija na PPD izazvana BCG–om bi rijetko trebala biti >15 mm, a 15 god. nakon primjene BCG–a, rijetko >10 mm. CDC preporučuje da se sve reakcije u djece koja su dobila BCG pripišu TBC infekciji (te shodno tome liječe) zbog opasnosti od teških komplikacija neliječene latentne infekcije. Na nove in vitro krvne pretrage na TBC infekciju, koje se zasnivaju na stvaranju gama interferona, cijepljenje BCG–om nema utjecaja.

Posebne skupine bolesnika

Djeca: Primarna TBC u djece se često širi na kralješke (Pottova bolest) ili jako vaskularizirane epifize dugih kostiju. Djeca s 4 god. mogu brzo razviti tešku TBC, moguće milijarnu TBC, TBC meningitis ili kavitarnu bolest, prije nego što PPD postane pozitivan. Međutim, u većine djece nema puno simptoma osim zvučnog kašlja. Najčešći znak je hilarna limfadenopatija, no moguća je i segmentalna atelektaza. Adenopatija može napredovati, čak i nakon početka liječenja, te može izazvati lobarnu atelektazu, koja se obično popravlja tijekom liječenja. Ako postoji hilarna adenopatija, tijekom 6 mjeseci se preporučuje liječenje s INH, RIF i PZA (vidi TBL. 179–1).

Starci: Reaktivirana bolest može zahvatiti bilo koji organ, no osobito često zahvaća pluća, mozak, bubrege, duge kosti, kralješke ili limfne čvorove. Reaktivacija može izazvati malo simptoma pa se može previdjeti tjednima ili mjesecima, odgađajući odgovarajuću obradu. Izbijanja u ustanovama za njegu mogu izazvati pneumoniju u apeksu, srednjem ili donjem plućnom režnju kao i pleuralne izljeve u prethodno na tuberkulin negativnih štićenika. Pneumonija se ne mora prepoznati kao TBC te može trajati i širiti se na druge usprkos liječenju antibioticima širokog spektra. U SAD–u, su milijarna TBC i TBC meningitis, za koje se obično misli da pogađaju uglavnom malu djecu, češća u staraca.

Bolesnici s >60 god. s reaktiviranom infekcijom, bez prethodnog liječenja, obično dobro odgovaraju na RIF plus INH jer su se inficirali desetljećima ranije, davno prije dostupnosti modernih lijekova, pa je otpornost na INH rijetka. Međutim, INH je hepatotoksičan u do 4 do 5% bolesnika >65 god. (u usporedbi s 1 do 2% bolesnika <65 god.). U staraca je kemoprofilaksa indicirana samo ako se, od prethodno negativne reakcije PPD poveća za 15 mm. U tih osoba INH smanjuje aktivnu TBC za 98,5%.

U staraca osjetljivost na PPD može biti slaba. Osobe u bliskom dodiru s aktivnim slučajem i drugima u velikoj opasnosti, s negativnim PPD–om trebale bi dobiti preventivnu terapiju, osim ukoliko nije kontraindicirana.

Bolesnici zaraženi HIV–om: U imunokompromitiranih bolesnika (koji mogu biti anergični), osjetljivost PPD–a je općenito loša. U HIV–om zaraženih bolesnika s LTBI, aktivna TBC se razvija u oko 5 do 10/god., dok se u otprilike istom postotku razvija tijekom čitavog životnog vijeka u ljudi koji nisu imunokompromitirani. Prije jednog desetljeća, 1/2 HIV–om zaraženih bolesnika s TBC–om koji nisu liječeni ili su bili zaraženi s otpornim sojem je umiralo, uz prosječno preživljenje od samo 60 dana. Ishodi su danas nešto bolji zbog ranije dijagnoze TBC i antiretrovirusnog liječenja, no TBC u HIV–om zaraženih bolesnika i dalje je težak problem. Diseminacija bacila tijekom primarne infekcije je obično opsežnija u bolesnika s HIV infekcijom. Zbog toga je veći udio TBC ekstrapulmonalan. Tuberkulomi su češći i destruktivniji. HIV smanjuje i upalnu reakciju i kavitaciju plućnih promjena. Zbog toga, RTG bolesnikovih pluća može pokazati nespecifičnu pneumoniju, ili čak normalan nalaz, premda je broj acidorezistentnih bacila dovoljan da bi mikroskopski razmaz sputuma bio pozitivan.

TBC se može razviti u ranom stadiju AIDS– a te može biti njegova prva manifestacija. Hematogeni rasap TBC–a u osoba inficiranih HIV–om stvara tešku, često nestalnu infekciju sa simptomima obadviju infekcija. Mikobakterijska infekcija u oboljelih od AIDS–a, koja se razvija kad je broj CD4+ T stanica 200/μL, je skoro uvijek TBC. Za razliku od toga, ovisno o vjerojatnosti izlaganja TBC–u, mikobakterijska infekcija koja se razvija kad je broj CD4+ <50/ μL je obično uzrokovana M. avium kompleksom (vidi str. 1518), koji nije zarazan.

TBC u osoba zaraženih HIV–om obično ne odgovara dobro na uobičajene načine liječenja kad in vitro istraživanja pokazuju osjetljivost. Međutim, uz sojeve osjetljive na više lijekova, ishodi nisu tako povoljni jer su lijekovi toksičniji i manje učinkoviti. Liječenje osjetljive TBC bi trebalo nastaviti 6 do 9 mjeseci nakon konverzije kulture uzročnika iz sputuma u negativnu, no može se smanjiti na 6 mjeseci ako su 3 zasebna razmaza sputuma od prije liječenja negativna, ukazujući kako postoji malo uzročnika. Trenutne preporuke ukazuju da se, ako je kultura sputuma pozitivna nakon 2 mjeseca liječenja, liječenje produljuje na 9 mj. Bolesnici zaraženi HIV–om čija je tuberkulinska reakcija 5 mm trebali bi dobiti kemoprofilaksu.