Virus humane imunodeficijencije

(Vidi i Infekcija virusom humane imunodeficijencije u djece na str. 2341)

Infekcija virusom humane imunodeficijencije (engl. human immunodeficiency virus = HIV) nastaje kao rezultat infekcije jednim od dva srodna retrovirusa (HIV–1 i HIV–2) koji napadaju CD4+ limfocite i uzrokuju oštećenje stanične imunosti povećavajući tako rizik pojave nekih infektivnih bolesti i tumora. Inicijalna infekcija može se očitovati kao nespecifična febrilna bolest. Rizik daljih manifestacija, koje ovise o stupnju imunodeficijencije, proporcionalan je broju CD4+ limfocita u perifernoj krvi. Spektar kliničkih oblika bolesti kreće se od asimptomatskog nosilaštva do sindroma stečene imunodeficijencije (engl. acquired immune deficiency syndrome = AIDS) koji se definira prisutnošću nekih ozbiljnih oportunističkih infekcija i/ili tumora. Dijagnoza HIV– infekcije postavlja se dokazom protutijela ili antigena HIV–a. Liječenje se provodi kombinacijom lijekova kojima se inhibiraju enzimi HIV–a i tako suprimira replikacija virusa u organizmu.

Retrovirusi su RNK virusi s ovojnicom od kojih samo neki mogu uzrokovati bolest i u ljudi. Glavno obilježje retrovirusa je njihova sposobnost umnažanja (replikacije) mehanizmom reverzne transkripcije kojim nastaje kopija DNK koja se ugrađuje u genom stanice domaćina. U retroviruse spada i humani T–limfotropni virus (engl. human T–cell lymphotropic virus = HTLV) (vidi OKVIR 192–1).

Infekcija humanim T–limfotropnim virusom (HTLV) 1 i 2 može izazvati T–staničnu leukemiju i limfom, limfadenopatiju, hepatosplenomegaliju, promjene na koži, a u nekih i imunodeficijenciju. Pojedini bolesnici u kojih se razvije imunodeficijencija mogu oboljeti od istih oportunističkih infekcija od kojih obolijevaju osobe s AIDS– om. HTLV–1 može uzrokovati i mijelopatiju (vidi Tropska spastična parapareza na str. 1916). HTLV–1 se prenosi spolnim putem i krvlju. Veliki se broj infekcija prenese dojenjem sa zaražene majke na dijete.

Prema definiciji AIDS je infekcija HIV–om koja je dovela do bilo koja bolesti ili stanja navedenih u kategoriji B ili C u TBL. 192–1 ili kad je apsolutni broj CD4+ limfocita (pomoćničkih limfocita [vidi str. 1323]) u perifernoj krvi <200/μl. U bolesti navedene u kategoriji B i C u TBL. 192–1 spadaju neke teške oportunističke infekcije, neki tumori poput Kaposijeva sarkoma i ne–Hodgkinova limfoma kojima su sklone osobe s oštećenim staničnim imunitetom, te neke neurološke bolesti.

HIV–1 je odgovoran za većinu infekcija HIV–om na Zapadnoj hemisferi, Europi, Aziji i centralnoj, južnoj i istočnoj Africi. HIV–2 odgovoran je za većinu infekcija HIV–om u nekim područjima zapadne Afrike i manje je virulentan od HIV–1. U nekim područjima zapadne Afrike postoje oba virusa, a moguće su i dvojne infekcije ovim virusima.

HIV–1 potječe iz ruralnih dijelova centralne Afrike gdje se pojavio u prvoj polovici 20. stoljeća kad je vrlo srodan virus čimpanza prvi put prešao na čovjeka i zarazio ga. Epidemijski se HIV počeo širiti svijetom koncem 1970–ih godina, dok je AIDS prvi puta zabilježen 1981. godine. Danas je diljem svijeta zaraženo HIV– om >40 milijuna ljudi. Od 3 milijuna ljudi koji svake godine umre od AIDS–a i 14.000 osoba koje se zaraze svakog dana, njih 95% registrira se u zemljama u razvoju, od čega 1/2 čine žene, a 1/7 djeca <15 godina.

TABLICA 192–1

KLINIČKA PODJELA INFEKCIJA HIV–om*

Kategorija A

Asimptomatska

Simptomi akutne (primarne) infekcije HIV–om Trajna generalizirana limfadenopatija

Kategorija B

Bacilarna angiomatoza

Cervikalna displazija (umjerena do teška)/karcinom in situ vrata maternice

Herpes zoster, koji zahvaća >1 dermatoma ili >2 napada

Idiopatska trombocitopenična purpura Kandidoza, orofaringealna (mlječica ili soor) Kandidoza, vulvovaginalna; perzistirajuća, učestala ili koja slabo odgovara na liječenje Listerioza

Opći simptomi, npr. vrućica 38,5° C) ili proljeva koji traje >1 mjesec

Oralna vlasasta leukoplakija

Periferna neuropatija

Upalna bolest zdjelice, osobito komplicirana nastankom tubo–ovarijalnog apscesa

Kategorija C

Burkittov limfom, (ili istovrijedan naziv) Citomegalovirusna bolest (koja zahvaća druge organe osim jetre, slezene i limfnih čvorova)

Citomegalovirusni retinitis (s gubitkom vida) Encefalopatija, u sklopu HIV–a

Herpes simplex: kronični ulkus(i) (traju >1 mjesec); ili bronhitis, pneumonitis ili ezofagitis Histoplazmoza, diseminirana ili ekstrapulmonalna

Izosporioza, kronična crijevna (traje >1 mjesec) Kandidoza bronha, traheje ili pluća Kandidoza, jednjaka

Kaposijev sarkom

Karcinom vrata maternice, invazivni† Kokcidioidomikoza, diseminirana ili ekstrapulmonalna

Kriptokokoza, ekstrapulmonalna Kriptosporidioza, kronična crijevna (traje >1 mjesec)

Limfom, imunoblastični (ili istovrijedan naziv) Limfom, primarni, CNS–a

M. tuberculosis, bilo koja lokalizacija (plućna† ili ekstrapulmonalna)

Mycobacterium avium kompleks ili M.kansasii, diseminirana ili ekstrapulmonalna infekcija Mycobacterium, druge ili neidentificirane vrste, diseminirana ili ekstrapulmonalna Pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jiroveci (prije P. carinii)

Pneumonija, recidivirajuća†

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija Salmonella sepsa, recidivirajuća

Sindrom propadanja u sklopu HIV–a Toksoplazmoza mozga

*Kliničke kategorije definirao je CDC (engl. Centers for Disease Control and Prevention) 1993. godine, a obuhvaćaju oportunističke infekcije i tumore, obzirom na učestalost i težinu. Kategorije B i C označuju indikatorske bolesti AIDS–a. Premda kategorije ugrubo definiraju i progresiju bolesti, one sada imaju manju ulogu u procjeni progresije bolesti obzirom na današnje mogućnosti antiretrovirusne terapije.

†Pridodano popisu 1993. godine nakon obnovljene i proširene definicije AIDS–a.

TABLICA 192–2

RIZIK OD PRIJENOSA HIV–a KOD POJEDINIH OBLIKA SPOLNOG ODNOSA

Bez rizika

(osim u slučaju kad postoje ozljede)

Poljubac bez kontakta sline

Tjelesni dodir prilikom maženja i masaže Uporaba seksualnih pomagala koja ranije nitko nije koristio

Izvođenje masturbacije od strane druge osobe, bez dodira sa spermom ili vaginalnim sekretom

Zajedničko tuširanje i kupanje s drugom osobom

Dodir neozlijeđene kože sa stolicom ili urinom

Teoretski rizik (ekstremno nizak rizikosim u slučaju kad postoje ozljede)

Poljubac koji uključuje kontakt slinom Oralni seks izvršen muškarcu (sa ili bez ejakulacije, sa ili bez gutanja sperme)

Oralni seks izvršen ženi (sa ili bez barijere) Oralno–analni odnos

Penetracija vagine ili anusa prstom, sa ili bez primjene rukavice

Primjena ranije primijenjenih, ali dezinficiranih seksualnih pomagala

Nizak rizik

Vaginalni ili analni odnos

(s pravilnom primjenom kondoma)

Primjena ranije primijenjenih, ali nedezinficiranih seksualnih pomagala

Visoki rizik

Vaginalni ili analni odnos

(sa ili bez ejakulacije, bez primjene kondoma ili uz nepravilnu primjenu)

Način prijenosa i epidemiologija

Za prijenos HIV–a neophodan je dodir s tjelesnim tekućinama—poglavito krvlju, spermom, vaginalnim sekretom, majčinim mlijekom, slinom ili eksudatom iz kožnih promjena, rana i promjena na sluznicama—u kojima se nalaze slobodne virusne čestice ili inficirane stanice. Veća je mogućnost prijenosa kad je koncentracija virusa veća, što je slučaj tijekom primarne infekcije, čak i kad je ona asimptomatska. Prijenos slinom i kapljicama koje nastaju tijekom kašljanja ili kihanja, iako na prvi pogled izgleda moguć, malo je vjerojatan. HIV se ne prenosi uobičajenim socijalnim kontaktom kao niti bliskim (nespolnim) kontaktom na poslu, u školi ili kod kuće. Najčešće do prijenosa dolazi direktnim kontaktom tjelesnih tekućina za vrijeme spolnog odnosa, zajedničkom upotrebom igala i šprica kontaminiranih krvlju, za vrijeme poroda, dojenjem ili prilikom medicinskih zahvata (npr. transfuzijom ili ekspozicijom kontaminiranim instrumentima).

Neki oblici spolnog odnosa, kao primjerice oralni (felacio i kunilingus) relativno su niskorizični, ali ne i apsolutno sigurni što se tiče prijenosa HIV–a (vidi TBL. 192–2). Rizik nije bitno veći ukoliko se sperma ili vaginalni sekret progutaju. Međutim, ranice u usnoj šupljini mogu povećati rizik prijenosa. Oblici spolnog odnosa s najvećim rizikom prijenosa HIV–a su oni kod kojih nastaju ozljede sluznica. Receptivni analni odnos je najrizičniji. Istodobna prisutnost upalnih promjena na sluznicama dodatno povećava rizik prijenosa HIV–a; spolno prenosive infekcije, poput gonoreje, klamidijske infekcije, trihomonijaze i bolesti popraćenih pojavom ulceracija (npr. šankroid, herpes, sifilis) povećavaju taj rizik.

Sa zaražene majke na dijete HIV se prenosi transplacentarno ili perinatalno i to u 30–50% slučajeva. HIV se izlučuje i majčinim mlijekom pa dojenje dodatno povećava rizik vertikalnog prijenosa HIV–a na 75%. Zbog sve veće proširenosti infekcije HIV–om među ženama generativne dobi povećala se incidencija AIDS–a i u djece (vidi str. 2341).

Rizik prijenosa nakon penetrirajuće ozljede medicinskim instrumentom koji je kontaminiran zaraženom krvlju iznosi prosječno 1:300 ukoliko se nakon incidenta ne provede postekspozicijska profilaksa; pravovremena primjena antiretrovirusnih lijekova nakon incidenta smanjuje ovaj rizik na 1:1500. Ovaj rizik nešto je veći u slučaju dublje ozljede ili inokulacije krvi (npr. ubod kontaminiranom šupljom iglom). Nije poznato koliki je rizik prijenosa infekcije na bolesnika sa zaraženog zdravstvenog djelatnika ukoliko se on tijekom rada pridržava standardnih mjera zaštite, ali se čini da je rizik minimalan. Opisan je slučaj jednog zubara koji je tijekom 1980–ih godina zarazio HIV–om >6 svojih bolesnika, ali nije potvrđen način prijenosa. Otkriveno je još nekoliko slučajeva zaraze HIV–om među bolesnicima o kojima su skrbili HIV–pozitivni liječnici, uključujući i jednog kirurga.

Premda se rutinskim testiranjem dobrovoljnih davatelja krvi smanjuje rizik prijenosa HIV–a transfuzijom, rizik prijenosa ovim putem se ne može u potpunosti eliminirati jer se probirnim (skrining) testovima može propustiti dijagnosticirati rana infekcija HIV–om (vidi Prevencija, str. 1639).

HIV se svijetom širi na dva načina koji su epidemiološki potpuno različiti. Prvi način prvenstveno obuhvaća prijenos homoseksualnim odnosom među muškarcima i kontakt sa zaraženom krvi (npr. zajedničkom upotrebom igala i šprica među intravenskim ovisnicima te, u eri prije rutinskog testiranja krvi, transfuzijom kontaminirane krvi); ovaj je način prvenstveno proširen u SAD–u i Europi. Drugi način odnosi se na širenje HIV–a heteroseksualnim spolnim putem kao glavnim načinom prijenosa (zbog čega je zastupljenost muškaraca i žena u ovoj skupini podjednaka); ovaj način širenja HIV–a dominira u Africi, Južnoj Americi i jugoistočnoj Aziji. U nekim zemljama (npr. Brazil, Tajland) nema dominantnog načina širenja. U zemljama u kojima dominira heteroseksualni put prijenosa, infekcija HIV–om širi se istim putovima kojima se odvija i transport robe, prijevoz i druge ekonomske migracije (poput migracija u gradove) odakle se sekundarno prenosi u ruralna područja. U Africi, osobito jugoistočnoj, epidemija HIV–a ubila je na desetke milijuna mlađih odraslih osoba zbog čega je na milijune djece postalo siročad. Faktori koji dodatno pridonose širenju HIV–a su siromaštvo, manjkava edukacija, nedostatan sustav zdravstvene zaštite te manjak učinkovitih lijekova.

Veliki broj oportunističkih infekcija nastaje uslijed reaktivacije od ranije prisutne latentne infekcije; stoga je epidemiološki faktor, koji determinira vjerojatnost prisutnosti nekih latentnih patogena, veoma važan za rizik pojavnosti nekih oportunističkih infekcija. Prevalencija toksoplazmoze i tuberkuloze (TBC) u općoj populaciji većine zemalja u razvoju je velika. S druge strane, kokcidioidomikoza je česta infekcija na američkom jugozapadu dok je histoplazmoza češća na američkom srednjem zapadu. U SAD i Europi, infekcija humanim herpes virusom (HHV) 8, koji uzrokuje Kaposijev sarkom, česta je infekcija u homoseksualaca i biseksualaca, dok je rijetka u ostalih HIV–pozitivnih bolesnika. Stoga, u SAD >90% bolesnika koji razviju AIDS, a u kojih se pojavi Kaposijev sarkom, pripada ovoj rizičnoj skupini.

Patofiziologija

Stanice domaćin HIV–u su limfociti T u koje virus prodire uz pomoć CD4+ molekula i kemokinskih receptora za koje se veže. Nakon vezanja za stanicu domaćina, HIV RNK i njegovi enzimi ulaze u stanicu. Za odvijanje virusne replikacije neophodno je da reverzna transkriptaza, poseban enzim DNK–polimeraza koja je ovisna o RNK, načini kopiju HIV RNK, pri čemu nastaje dvolančana provirusna DNK; ovo kopiranje je podložno greškama što dovodi do brojnih i učestalih mutacija. Provirusna DNK zatim migrira u jezgru gdje se ugrađuje u DNK stanice domaćina procesom u kojem sudjeluje HIV–integraza. Svakom diobom stanice, integrirana provirusna DNK se udvostručuje zajedno s DNK stanice domaćina. Provirusna DNK procesom transkripcije stvara novu virusnu RNK nakon čega slijedi translacija u virusne proteine HIV–a, prvenstveno glikoproteine ovojnice 40 i 120. Proteini HIV–a potom se ugrađuju u virusnu česticu na unutarnjoj strani stanične membrane odakle pupanjem napuštaju stanicu domaćina čime postaju konačne samostalne virusne čestice HIV–a. Svaka stanica domaćin može stvoriti na tisuće novih virusnih čestica. Proteaza, još jedan enzim HIV–a, cijepa prekursorske proteine HIV–a odmah nakon pupanja čime virusna čestica poprima svoj puni infektivni oblik.

Više od 98% virusnih čestica HIV–a koji cirkuliraju plazmom nastaje u inficiranim CD4+ limfocitima. Jedan dio inficiranih CD4+ limfocita čini rezervoar HIV–a iz kojeg se populacija virusa može neprestano obnavljati (npr. ako se prekine antiretrovirusno liječenje). Poluvrijeme života virusnih čestica HIV–a u plazmi iznosi oko 6 h. U slučaju uznapredovale do teške HIV infekcije dnevno se stvara i razgrađuje oko 108 do 109 virusnih čestica. Ovako intenzivna virusna replikacija pogoduje nastanku brojnih i učestalih grešaka tijekom transkripcije koja je posredovana reverznom transkriptazom, što rezultira brojnim mutacijama. To povećava vjerojatnost nastanka sojeva virusa koji su otporni i na djelovanje imunog sustava domaćina i na lijekove.

Temeljna posljedica infekcije HIV–om je oštećenje imunog sustava, a osobito propadanje populacije CD4+ limfocita T koji su odgovorni za staničnu, ali dijelom i humoralnu imunost. Propadanje populacije CD4+ limfocita nastaje zbog neposrednog citotoksičnog učinka replikacije HIV–a, imune citotoksičnosti posredovane stanicama, kao i zbog oštećenja timusa što remeti stvaranje limfocita. Poluživot inficiranih CD4+ limfocita iznosi oko 2 dana. Stupanj oštećenja CD4+ limfocita proporcionalan je razini HIV–viremije. Obilježje inicijalne odnosno primarne infekcije je visoka viremija (>106 kopija/ml) uz drastičan pad broja cirkulirajućih CD4+ limfocita. Normalan broj CD4 +limfocita iznosi oko 750/μl, dok je za znatniji poremećaj imunosti potreban pad broja limfocita >500/μl.

Koncentracija HIV–a u plazmi stabilizira se na određenoj razini (engl. set point) koja znatno varira od bolesnika do bolesnika, ali prosječno iznosi oko 4 do 5 log10/ml. Razina viremije mjeri se testovima amplifikacije nukleinskih kiselina, a izražava se brojem kopija HIV RNK/ml plazme. Što je viši set point, to brže broj CD4+ limfocita pada na vrijednosti koje ozbiljno mogu narušiti imunost (<200/μl) i dovesti do razvoja AIDS–a. Rizik progresije do AIDS–a ili nastupa smrti u narednih 2 do 3 godine, ako se ne provodi liječenje, povećava se za oko 50% za svako trostruko (0.5 log10) povećanje vrijednosti HIV RNK u plazmi u do tada neliječenih bolesnika.

Humoralna imunost je također narušena. Hiperplazija B stanica (koje stvaraju protutijela) u limfnim čvorovima uzrokuje limfadenopatiju, dok je povećano stvaranje protutijela na ranije susretane antigene odgovorno za hiperglobulinemiju. Ukupna razina protutijela (osobito IgG i IgA) i titar protutijela na ranije antigene (npr. na citomegalovirus [CMV]) može biti neobično visok. Međutim, odgovor na novosusrele antigene je nedostatan ili potpuno odsutan. Imunosni odgovor na imunizaciju opada kako pada i broj CD4+ limfocita.

Protutijela na HIV mogu se dokazati najčešće unutar nekoliko tjedana od primarne infekcije. Međutim, protutijela ne dovode do eliminacije infekcije jer nastaju nove mutante HIV–a koje do tada stvorena protutijela ne mogu kontrolirati.

Dva čimbenika određuju rizik pojave i težinu oportunističkih infekcija, pojavu AIDS–a i tumora povezanih s AIDS–om: to su broj CD4+ limfocita i izloženost bolesnika potencijalno oportunističkim patogenima. Primjerice, rizik nastanka Pneumocystis–pneumonije (engl. Pneumocystis pneumonia = PCP), toksoplazmoze mozga i kriptokoknog meningitisa pojavljuje se kad broj CD4+ limfocita padne na oko 200/μl, dok se rizik infekcija sa CMV i Mycobacterium avium kompleksom (MAC) pojavljuje kada broj CD4+ limfocita padne na 50/μl. Ako se ne započne liječenje, rizik progresije infekcije HIV–om do AIDS–a iznosi oko 1–2% na godinu za prvih 2–3 godine od zaraze, a 5– 6% godišnje u narednim godinama. U konačnici se gotovo redovito razvije AIDS.

HIV također inficira nelimfoidne stanice, poput dendritičkih stanica kože, makrofaga, mikroglije mozga, srčanih, bubrežnih i drugih stanica, prouzrokujući bolest pripadajućeg organskog sustava. Sojevi HIV–a u nekim rezervoarima, poput onog u živčanom sustavu (mozak i likvor) i genitalnom sustavu (sperma), obično se razlikuju od onih u plazmi. Stoga se u tim tkivima i razina HIV–a i obilježja rezistencije mogu bitno razlikovati od onih u plazmi.

Klinička slika

Inicijalna, primarna infekcija HIV–om može biti asimptomatska ili se očituje prolaznim nespecifičnim simptomima (akutni retrovirusni sindrom). Akutni retrovirusni sindrom obično počinje unutar 1–4 tjedna od infekcije HIV–om, a traje 3 do 14 dana. Najčešće kliničke manifestacije su mu vrućica, slabost, osip, artralgije, generalizirana limfadenopatija i ponekad aseptični meningitis. Simptomi se najčešće pogrešno zamijene sa slikom infektivne mononukleoze ili neke blage nespecifične virusne bolesti.

U većine zaraženih osoba slijedi razdoblje koje traje od nekoliko mjeseci do nekoliko godina, a tijekom kojega je moguća povremena pojava i drugih nespecifičnih i blagih simptoma. Simptomi su odraz ili direktnog učinka HIV–a ili pojave neke oportunističke infekcije. Najčešća je pojava asimptomatske generalizirane limfadenopatije, kandidoze usne šupljine, herpes zostera, proljeva, opće slabosti i vrućice. U nekih bolesnika dolazi do progresivnog propadanja. Česta je i pojava blaže do umjerene citopenije (npr. leukopenije, anemije, trombocitopenije) koja je najčešće asimptomatska.

Konačno, najčešće kad broj CD4+ limfocita padne ispod 200/μl, nastupi pogoršanje koje podrazumijeva pojavu jedne, a ponekad i više, indikatorskih bolesti AIDS–a (onih uvrštenih u kategoriju B ili C u TBL. 192–1). Najčešće se radi o infekciji s Mycobacterium spp, Pneumocystis jiroveci (ranije P. carinii), Cryptococcus neoformans ili drugim gljivama. Ostale infekcije, kao što su herpes zoster, herpes simpleks, vaginalna kandidoza i rekurirajuća Salmonella sepsa, upućuju na AIDS u slučaju neuobičajeno teške kliničke slike ili recidiva, jer se pojavljuju i u inače zdravih ljudi. U TBL. 192–3 nabrojeni su najčešći sindromi i njihova dijagnostička i terapijska obilježja, kao i posebne napomene koje se odnose na infekciju HIV–om. U nekih bolesnika se pojavljuju i tumori (npr. Kaposijev sarkom, B–stanični limfom) koji su češći ili imaju težu kliničku sliku u osoba zaraženih HIV–om (vidi str. 1641). Mogući su i razni neurološki poremećaji.

Dijagnoza

Osobama koje su izložene riziku infekcije HIV– om potrebno je ponuditi periodičko testiranje (serološki probirni test). Onima pod povećanim rizikom, osobito spolno aktivnim osobama koje imaju više spolnih partnera i ne primjenjuju mjere zaštite, testiranje treba provoditi svakih šest mjeseci. Svako se testiranje mora obaviti uz maksimalnu diskreciju i zaštitu povjerljivosti ispitivane osobe, po mogućnosti besplatno, te mora biti dostupno u što više javnih i privatnih institucija diljem svijeta.

Na infekciju HIV–om valja posumnjati u svake osobe u koje se nađe perzistirajuća nerazjašnjena generalizirana limfadenopatija ili bilo koje stanje navedeno u kategoriji B ili C u TBL. 192–1. Također, na infekciju HIV–om treba posumnjati u visokorizičnih osoba s nespecifičnim simptomima koji mogu biti odraz primarne infekcije HIV–om. Kad se otkrije zaraza HIV–om potrebno je provesti inicijalnu procjenu uznapredovalosti bolesti (engl. staging) određivanjem broja CD4+ limfocita i HIV–viremije u krvi. Broj CD4+ limfocita određuje se iz broja leukocita periferne krvi, postotka limfocita u ukupnoj perifernoj DKS i postotka limfocita koji su nositelji CD4 +biljega. Normalni broj CD4+ limfocita u odraslih kreće se od 250±750/μl.

Određivanje protutijela HIV–a osjetljiva je i specifična metoda dokazivanja infekcije HIV–om, osim tijekom prvih nekoliko tjedana od infekcije. Enzimatski test kojim se određuju protutijela HIV–a (engl. enzyme–linked immunosorbent assay = ELISA) je veoma osjetljiv, ali ponekad može dati i lažno pozitivan rezultat. Stoga se svaki pozitivan nalaz ELISA–om mora potvrditi specifičnijim testom kakav je Western blot. Noviji brzi testovi (engl. rapid tests) kojima se infekcija HIV–om dokazuje iz krvi ili sline, omogućuju brzo dokazivanje infekcije bez potrebe za složenom dijagnostičkom opremom ili postupcima, što omogućuje izvođenje testiranja na većem broju mjesta, kao i brže priopćavanje rezultata testa ispitivanoj osobi. Svaki takav pozitivan nalaz mora se potvrditi standardnim testovima iz krvi.

TABLICA 192–3

NAJČEŠĆE KLINIČKE MANIFESTACIJE INFEKCIJE HIV–om PO ORGANSKIM SUSTAVIMA

SINDROM

UZROK

DIJAGNOSTIČKAEVALUACIJA

LIJEČENJE

SIMPTOMI/ KOMENTARI

Neurološki

Srednje teška do teška demencija

Kognitivni poremećaj sa ili bez motornog ispada

Neposredno oštećenje mozga izazvano virusom

HIV RNK u CSL; CT ili MR (pokazuju atrofiju mozga) u

nalaz je nespecifičan

Antiretrovirusni lijekovi mogu dovesti do oporavka i poboljšanja funkcija

i Ne napreduje uvijek

do AIDS–demencije

Uzlazna paraliza

Guillain– Barréov sindrom ili CMV– poliradikulopatija

MR kralježnične moždine, pregled CSL

Liječiti CMV– poliradikulop atiju ili osigurati njegu za Guillain– Barréov sindrom

CMV–poliradikulopatija uzrokuje neutrofilnu pleocitozu

Akutni ili subakutni fokalni encefalitis (vidi str. 1851)

Toxoplasma gondii

Prstenaste lezije na CT ili MR, osobito oko bazalnih ganglija; dokaz protutijela je osjetljiva, ali ne i dovoljno specifična metoda; odgovor na empirijsko antivirusno liječenje; biopsija mozga (rijetko indicirana) T ;

Pirimetamin, folinična kiselina i sulfadijazin (klindamicin u slučaju alergije na sulfate—vidi str. 1586)

Profilaksa klindamicinom i pirimetaminom ili trimetoprim–sulfametoksazolom (kao i za Pneumocystis– pneumoniju) indicirana je za bolesnike s brojem CD4+ limfocita <200/μl i prethodno preboljenom toksoplazmozom ili pozitivnim protutijelima

Subakutni encefalitis

CMV (vidi str. 1605); rjeđe herpes simpleks virus ili varicella– zoster virus

PCR iz CSL; odgovor na liječenje

Liječiti uzrok

CMV se često očituje

delirijem, ispadima moždanih živaca, mioklonusom, konvulzijama i progresivnim poremećajem svijesti, a često brzo odgovara na liječenje

Mijelitis ili poliradikulopatija (vidi str. 1910)

CMV

MR kralježnične

moždine, PCR u CSL

Antivirotici (vidi str. 1593)

Nalikuje Guillain–

Barréovom sindromu

Progresivni leukoencefalitis

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (vidi str. 1855) ili HIV

MR mozga, testovi CSL

Antiretrovirusni lijekovi

i Najčešće smrtan u

roku od nekoliko mjeseci; može povoljno odgovoriti na antiretrovirusne lijekove

Subakutni meningitis

Cryptococcus, Histoplasma, ili M. tuberculosis

CT ili MR, razmaz i kultura CSL

Liječiti uzrok

Dobra prognoza za

bolesnike koji se rano počnu liječiti

Periferna neuropatija (vidi str. 1903)

Direktni učinak HIV–a, ili CMV, toksičnost antivirusnih lijekova

Anamneza, ispitivanje osjeta i snage

Liječiti uzrok ili ukloniti toksični lijek

i Veoma česta; nije

nužno odmah reverzibilna

Oftalmološki

Retinitis

CMV

Direktna retinoskopija

Specifični anti–

CMV lijekovi (vidi str. 1606) i

Zahtijeva pregled specijalista

Kardiološki

Kardiomiopatija

Direktno oštećenje miocita srca uzrokovano virusom

Ehokardiografija

Antiretrovirusni

lijekovi

i

Simptomi zatajenja srca

Renalni

Nefrotski sindrom ili zatajenje bubrega

Direktno oštećenje uzrokovano virusom koje rezultira fokalnom glomerulosklerozom

Biopsija bubrega

Može povoljno

reagirati na antiretrovirus no liječenje ili ACE– inhibitore i

Povećana incidencija u Afroamerikanaca i bolesnika s nižim brojem CD4+ limfocita

Oralni

Kandidoza usne šupljine (vidi str. 1529)

Imunosupresija uzrokovana HIV–om

Pregled

Sistemska

primjena antifungika (vidi str. 1523)

Bezbolna u početnom stadiju

Ulceracije usne šupljine

Herpes simpleks virus; aftozni stomatitis

Vidi str. 817

Vidi str. 817.

Mogu biti opsežne i uzrokovati pothranjenost

Bolest peridonta

Miješana bakterijska flora usne šupljine

Pregled

Poboljšanje

higijene i prehrane; antibiotici

Mogu biti opsežne, s krvarenjem, oticanjem desni i ispadanjem zuba

Bezbolna tvorba usne šupljine

Kaposijev sarkom; limfom

Biopsija

Liječiti uzrok

Bezbolne bijele vlasaste naslage na bočnim stranama jezika (oralna vlasasta leukoplakija)

Epstein–Barrov virus

Pregled

Aciklovir

Najčešće

asimptomatska

Gastrointestinalni

Ezofagitis

Candida; CMV; herpes simpleks virus

Ezofagoskopija s biopsijom ulceracija

Liječiti uzrok Disfagija, gubitak težine

Gastroenteritis ili kolitis

Salmonella, MAC, Cryptosporidium, CMV, Microsporidia, Isospora belli, ili Clostridium difficile ,

Kultura i razmaz stolice, ili biopsija, premda dokaz uzročnika može biti težak , ti

Liječiti uzrok i simptome suportivno

Proljev, gubitak težine, bolovi u trbuhu

Kolecistitis ili kolangitis

CMV ili Cryptosporidium

Ultrazvuk ili endoskopija

Liječiti uzrok (CMV) ili dati antiretrovirusne lijekove (Cryptosporidium)

Može uzrokovati bolove ili opstrukciju

Promjene na anusu, rektumu i perirektalnom području

Herpes simpleks virus, humani papillomavirus, karcinom anusa; uzroci mogu biti višestruki

Pregled; mikrobiologija; biopsija

Liječiti uzrok(e)

Veća incidencija u homoseksualaca

Hepatocelularno oštećenje uzrokovano hepatotropnim virusima, oportunističke infekcije, ili toksičnost antivirusnih lijekova

TBC, MAC, CMV, ili pelioza (bartoneloza). HIV može pogoršati kronični hepatitis B ili C

Treba razlučiti od tok sičnog hepatitisa (uzrokovanog lijeko vima). Ponekad konužna biopsija jetre

Liječiti uzrok

Simptomi hepatitisa, kao inapetencija, mučnina, povraćanje, žutica

Kožni Herpes zoster

Varicella–zoster virus

Najčešće klinički (vidi str. 1609)

Aciklovir ili slični lijekovi

Često pojavi kožnih lezija prethode prodromi, poput blagog do umjerenog peckanja i boli

Herpes simpleks ulceracije

Herpes simpleks virus

Najčešće klinički (vidi str. 1608)

Antivirusni lijekovi kod teških, opsežnih, perzistirajućih ili diseminiranih promjena

Atipične lezije herpes simpleksa: opsežne, teške, perzistirajuće

Skabijes

Sarcoptes scabiei

Vidi str. 995

Vidi str. 997

Može uzrokovati opsežne hiperkeratotičke promjene

Ljubičaste ili crvene papule ili čvorići

Kaposijev sarkom; bartoneloza

Biopsija

Liječiti uzrok

Kožne promjene sa udubljenjem u sredini

Cryptococcus ili molluscum contagiosum

i Vidi str. 998. i 1532.

Vidi str. 998. i 1532.

Može biti znak kriptokokcemije

Plućni Subakutna (rjeđe akutna) pneumonija

Mikobakterije, gljive poput Pneumocystis jiroveci (ranije P. carinii), Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Aspergillus

Prije pojave radiološki vidljive pneumonije, može se registrirati blaga hipoksija ili povećani alveolarno–arterijski gradijent O2. Kožni test može biti lažno negativan zbog anergije; ponekad je nužna bronhoskopija i ,

Liječiti uzrok Očituje se kašljem, tahipnejom, bolovima u prsištu

Akutna (rjeđe subakutna) pneumonija

Uobičajeni patogeni ili Haemophilus, Pseudomonas, Nocardia, ili Rhodococcus ,

Vidi Pogl. 52. str. 423. U bolesnika s pneumonijom i dokazanom ili suspektnom infekcijom HIV–om, isključiti oportunističke ili neuobičajene . , e

Liječiti uzrok Očituje se kašljem, tahipnejom, bolovima u prsištu

patogene

Traheobronhitis Candida, herpes simpleks virus

Liječiti uzrok Očituje se kašljem, tahipnejom, bolovima u prsištu

Subakutna ili kronična pneumonija ili medijastinalna limfadenopatija

Kaposijev sarkom, B– stanični limfom

CT toraksa, bronhoskopija

Liječiti uzrok Očituje se kašljem, tahipnejom, bolovima u prsištu

Bakterijemija(sepsa) uslijed diseminacije oportunističkih infekcija

Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Histoplasma capsulatum

Hemokulture, pregled koštane srži

Liječiti uzrok

Ginekološki Vaginalna kandidoza

Candida Vidi str. 2086. Vidi str. 2086. Klinički težeg tijeka ili rekurirajuća

Upalna bolest zdjelice

Uobičajeni uzročnici (vidi str. 2087) i

Vidi str. 2088. Vidi str. 2089. Klinički težeg tijeka ili rekurirajuća

Hematološki Anemija

Multifaktorijalan: supresija koštane srži izazvana HIV–om; imunološki posredovana periferna destrukcija; anemija kronicne bolesti; infekcije, najcešce humani parvovirus B–19 i diseminirana MAC ili histoplazmoza; tumori

Vidi str. 1032; parvovirus potvrden dokazom multinuklearnih eritroblasta u koštanoj srži ili PCR–om u serumu

Lijeciti uzrok; transfuzija po potrebi; eritropoetin za anemiju uzrokovanu antineoplastic nim lijekovima i zidovudinom; IVIG za parvovirus

Parvovirus može uzrokovati tešku akutnu anemiju

Trombocitopenija

Imunotrombocitopenija, (vidi str. 1068); toksicnost uzrokovana lijekovima; supresija koštane srži inducirana HIV–om; imunološki posredovana periferna destrukcija; infekcije; tumori

KKS, testovi koagulacije, periferni razmaz, biopsija koštane srži ili von Willebrandov faktor

Antiretrovirusni lijekovi; IVIG u slucaju krvarenja i preoperativno; anti–Rho (D) IgG, vinkristin, danazol, ili interferon; u težim slucajevima i kod neuspjeha lijecenja razmotriti i splenektomiju

Cesto asimptomatska, a javlja se i u inace asimptomatskoj infekciji HIV–om

Neutropenija

Supresija košta

ne srži izazvana HIV–om; imunološki posredovana periferna destrukcija; infekcije; toksicnost uzrokovana lijekovima; tumori

Vidi str. 1061.

Kod teške neutropenije (<200–500/µl) s vrucicom, odmah zapoceti antibiotik širokog spektra (vidi str. 1062). Ako je uzrokovana lijekom, dati hematopoetski faktor rasta

MAC = Mycobacterium avium complex; CMV = citomegalovirus; IVIG = intravenski imunoglobulin

Ako sumnjamo na infekciju HIV–om unatoč negativnog rezultata testa određivanja protutijela (npr. tijekom prvih tjedana od infekcije), može se pribjeći testiranju krvi na prisutnost HIV RNK. Testovi amplifikacije nukleinskih kiselina su veoma specifični i osjetljivi. Manje je osjetljiva i specifična alternativa za utvrđivanje prisutnosti HIV–a u krvi određivanje p24 antigena uz pomoć ELISA testa. Testovi za utvrđivanje koncentracije HIV RNK (samog virusa) zahtijevaju sofisticiraniju tehnologiju, poput RT–PCR (engl. reverse transcription–PCR) ili bDNK (engl. branched DNA) kojima se može dokazati i izrazito niska koncentracija virusa (osjetljivi su na prisutnost i najmanje razine HIV RNK). Kvantitativni testovi za određivanje HIV RNK koriste se i u prognostičke svrhe, kao i za praćenje učinkovitosti liječenja. Razina virusa u krvi (engl. viral load) odraz je stupnja replikacije HIV–a. Njezine više vrijednosti u trenutku utvrđivanja infekcije (engl. set point level) koje su relativno stabilne nakon primarne infekcije, ukazuju na veći rizik bržeg pada broja CD4+ limfocita i pojave oportunističkih infekcija, čak i u pacijenata bez simptoma bolesti ili bez ikakve naznake imunodeficijencije (npr. bolesnici s brojem >500/μl).

Klasifikacija infekcije HIV–om vrši se na osnovi kliničkih manifestacija (prema težini bolesti na kategorije A, B i C; vidi TBL. 192–1) i broja CD4+ limfocita (>500, 200–499, ili <200/μL). Klinička kategorija određuje se na osnovi najteže kliničke manifestacije koju je bolesnik ikada imao (sada ili u prošlosti) tako da se bolesnika više ne može reklasificirati u nižu kategoriju.

Dijagnostika raznih oportunističkih infekcija, tumora i drugih sindroma koji se pojavljuju u HIV–pozitivnih bolesnika opisana je u drugim poglavljima ovog PRIRUČNIKA. Mnogi detalji karakteristični za infekciju HIV–om navedeni su u TBL. 192–1, kao i u poglavlju o tumorima (vidi str. 1641).

Hematološke promjene su česte, a u razlučivanju određenih hematoloških sindroma (npr. citopenija, limfoma, tumora) pomaže punkcija i biopsija koštane srži. Ona pomaže i u dijagnosticiranju drugih bolesti, poput infekcija brojnim uzročnicima kao što su MAC, Mycobacterium tuberculosis, Cryptococcus, Histoplasma, humani parvovirus B19, Pneumocystis jiroveci (ranije se zvao P. carinii) i Leishmania. Većina bolesnika ima normocelularnu ili hipercelularnu koštanu srž unatoč perifernoj citopeniji, što je posljedica destrukcije stanica na periferiji. Zalihe željeza u organizmu su obično normalne ili povišene, sukladno anemiji kronične infekcije (poremećaj reutilizacije željeza). Česte su blaga do umjerena plazmacitoza, limfoidni agregati, povišen broj histiocita i razni oblici displazije hematopoetskih stanica.

U razlučivanju neuroloških sindroma povezanih s HIV–om često je potrebno učiniti CT ili MR, obično uz primjenu kontrastnih sredstava. Ovi sindromi i stanja navedeni su u TBL. 192–4, a opisani su u različitim poglavljima ovog PRIRUČNIKA.

Prognoza

Kao što je već rečeno, rizik razvoja AIDS–a i/ili smrtnog ishoda može se kratkoročno predvidjeti na osnovi broja CD4+ limfocita, a dugoročno na osnovi kretanja razine virusne RNK u plazmi. Za svaki trostruki (0,5 log10) porasta viremije, smrtnost u naredne 2 do 3 godine povećava se za oko 50%. Međutim, učinkovitim liječenjem može se znatno povećati broj CD4+ limfocita, a smanjiti razina HIV RNK u krvi. Morbiditet i mortalitet povezan s HIV–om neznatan je kod broja CD4+ limfocita 500/μl; nizak je kad je on od 200–499/μl, umjeren kod broja 50–200/μl, a visok kad broj CD4+ limfocita padne ispod 50/μl.

Obzirom da dugoročna primjena učinkovite antiretrovirusne terapije može biti povezana i s pojavom nekih bolesti, ona se ne preporučuje u svim prilikama i za svakog bolesnika. Sadašnje indikacije za početak terapije uključuju bolesnike s brojem CD4+ limfocita <350/ μl i HIV RNK viremijom >55.000 kopija/ml. Cilj je vrlo učinkovite kombinacije antiretrovirusnih lijekova za liječenje infekcije HIV–om (engl. highly active anti– retroviral therapy = HAART) da se smanji razina HIV RNK, a poveća broj CD4+ limfocita (imuni oporavak ili imunorekonstitucija). Što je broj CD4+ limfocita niži a viremija viša prije početka liječenja, to je manja vjerojatnost postizanja uspjeha liječenja. Međutim, uspješno liječenje može se postići i u osoba s uznapredovalom imunosupresijom. Povećanje broja CD4+ limfocita povezano je sa smanjenjem rizika pojave oportunističkih infekcija, drugih komplikacija i smrti. Čak i za stanja za koja ne postoji specifično liječenje (npr. kognitivna disfunkcija povezana s HIV–om) ili koja su se ranije smatrala neizlječivima (npr. progresivna multifokalna leukoencefalopatija), može nastupiti poboljšanje ukoliko se postigne imuni oporavak. Ujedno je uočeno da i neki tumori (npr. limfomi i Kaposijev sarkom) i oportunističke infekcije imaju bolju prognozu ukoliko dođe do imunorekonstitucije. Godinama se istražuju i cjepiva kojima bi se u zaraženih osoba potakla imunost prema HIV–u, ali nam ona još nisu dostupna.

Liječenje

Cilj je HAART–a da se gotovo u potpunosti zaustavi replikacija virusa. Potpuna supresija replikacije, koja se očituje nedetektabilnom viremijom u plazmi, može se postići ukoliko bolesnik redovito uzima lijekove tijekom >95% vremena. Međutim, nije lako postići ovoliku suradljivost bolesnika. Djelomična supresija (izostanak postizanja nedetektabilne viremije) dovodi do razvoja rezistencije HIV–a što povećava rizik neuspjeha liječenja. Započinjanjem provođenja HAART–a, u nekih bolesnika može doći do kliničkog pogoršanja usprkos povišenju broja CD4+ limfocita, što je posljedica imune reakcije na neke subkliničke oportunističke infekcije ili na rezidualne antigene uzročnika oportunističkih infekcija nakon njihovog uspješnog izlječenja.

TABLICA 192–4

NAJČEŠĆI NEUROLOŠKI SINDROMI POVEZANI S HIV–om

Demencija u sklopu AIDS–a

Kriptokokni meningitis

Citomegalovirusni encefalitis

Primarni limfom mozga

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Tuberkulozni meningitis ili fokalni encefalitis

Toksoplazmoza mozga

TABLICA 192–5

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI

GENERIČKO IME

KRATICA

UOBIČAJENA DOZA ZA ODRASLE (PERORALNA)

NUSPOJAVE*

Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

Abakavir

ABC

300 mg, 2×/dan

Teška reakcija preo sjetljivosti (osobito nakon ponovne primjene), anoreksija, mučnina, povraćanje

Didanozin

ddI

×/dan bolesniku >60 kg; 250 mg, 1×/dan bolesniku <60 kg 400 mg, 1

Periferna neuropatija,† pankreatitis,‡ laktacidoza, proljev

Emtricitabin

FTC

200 mg, 1×/dan

Rijetke

Lamivudin

3TC

150 mg, 2×/dan ili 300 mg, 1×/dan

Periferna neuropatija,† rijetko pankreatitis

Stavudin

d4T

×/dan bolesniku >60 kg; 30 mg, 2×/dan bolesniku <60 kg 40 mg, 2

Periferna neuropatija,† rijetko pankreatitis, laktacidoza, redistribucija masti s lipoatrofijom lica i ekstremiteta

Zalcitabin

ddC

0,75 mg, 3×/dan

Periferna neuropatija,† pankreatitis,‡ ulceracije usne šupljine

Zidovudin

ZDV, AZT

T 300 mg, 2 ×/dan

Anemija i leukopenija,§ rijetko pankreatitis, miozitis

Nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze

Tenofovir

TDF

300 mg, 1 ×/dan

Povisuje koncentraciju ddI, inače rijetke

Ne–nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

Delavirdin

DLV

400 mg, 3 ×/dan

Osipi, inhibira citokrom P–450 metabolizam indinavira, ozbiljne nuspojave mogu se pojaviti ako se daje zajedno s nekim nesedirajućim antihistaminicima, sedativnim hipnoticima, antiaritmicima, blokatorima Ca kanala, alkaloidnim preparatima, amfetaminom ili cisapridom

Efavirenz

EFV

600 mg, jednom uvečer

ip i neurološki simptomi, lažno pozitivan test na kanabinoide, povišene koncentracije u krvi ako se uzimaju nakon masnih obroka Os

Nevirapin

NVP

×/dan prva 2 tjedna, potom 200 mg, 2×/dan 200 mg, 1

Osipi, potiče citokrom P–450, pa snizuje razinu PIs

Inhibitori proteaze||

Amprenavir

APV

1200 mg, 2 ×/dan uz obrok

Proljev, mučnina, osip

Atazanavir

ATV

400 mg, 1 ×/dan

Hiperbilirubinemija

Fosamprenavir

Nema

1400 mg, 2 ×/dan

Proljev, mučnina, osip

Indinavir

IND

×/dan natašte (600 mg za bolesnike koji uzimaju DLV; ne smije se davati zajedno sa ddI) i 800 mg, 3

Bubrežni kamenci, ponekad opstrukcija (bolesnici moraju dnevno popiti najmanje 1,3 L tekućine); križna rezistencija s drugim inhibitorima proteaze, osobito ritonavirom

Lopinavir

LPV

×/dan (u fiksnoj kombinaciji sa 100 mg ritonavira) uz obrok 400 mg, 2

Proljev

Nelfinavir

NLF

1250 mg, 2 ×/dan

Proljev

Ritonavir

RIT

600 mg, 2 ×/dan uz obrok

Proljev, mučnina, bolovi u trbuhu, smetnje okusa, oralne parestezije; smanjenje doze može smanjiti incidenciju i težinu nuspojava

Sakvinavir

SQV

×/dan, 2 sata prije ili poslije obroka; kombinacija sa RIT može povisiti razinu SQV i učinkovitost 1200 mg, 3

Mučnina, povraćanje, proljev

Tipronavir

TPV

500 mg sa ritonavirom 100 mg, 2×/dan

Hepatitis

Inhibitori fuzije

Enfuvirtid

T–20

90 mg SC, 2 ×/dan

Preosjetljivost, lokalne reakcije na mjestu ubrizgavanja

*Sve skupine antiretrovirusnih lijekova mogu pridonijeti nastanku kroničnih metaboličkih nuspojava, što podrazumijeva povišene razine kolesterola i triglicerida, inzulinsku rezistanciju i centripetalnu redistribuciju masti (vidi tekst).

†Periferna neuropatija može biti reverzibilna ako se prekine primjena lijeka, a liječi se simptomatski.

‡Pojava simptoma pankreatitisa, kao što su mučnina, povraćanje i bolovi u trbuhu, zahtijevaju neodgodivo ukidanje ddI ili ddC dok se ne isključi (ili potvrdi) pankreatitis.

§Liječi se transfuzijama ili drugim lijekovima, poput eritropoetina u slučaju anemije ili hematopoetskim faktorima rasta (granulocitni ili granulocitno–makrofagni) u slučaju leukopenije.

||Cijela skupina uzrokuje sklonost krvarenjima. Svi se metaboliziraju posredstvom citokroma P–450, što doprinosi razvoju brojnih interakcija s drugim lijekovima.

Ove pojave, koje ponekad mogu dovesti i do ozbiljnih stanja, nazivaju se zajedničkim imenom imunorekonstruktivni sindrom (engl. immune reconstitution inflammatory syndromes = IRIS).

Uspješnost HAART–a procjenjuje se mjerenjem razine virusne RNK u plazmi, što se preporučuje svakih 4–8 tjedana tijekom prvih mjeseci liječenja, a svaka 3–4 mjeseca kasnije. Uspješnim liječenjem postiže se nedetektabilna viremija (<50 kopija HIV RNK/ml plazme) tijekom prvih 3–6 mjeseci liječenja. Porast viremije prvi je znak neuspješnosti liječenja. U slučaju neuspjeha liječenja potrebno je provesti testove za određivanje osjetljivosti HIV–a na lijekove (određivanje rezistencije) kojima se procjenjuje osjetljivost dominantnog soja HIV–a na sve dostupne lijekove što koristi u odabiru daljeg liječenja. Inzistiranje na liječenju bolesnika kombinacijom lijekova koja se pokazala neuspješnom, posti

že se razvoj mutanti HIV–a koje su još rezistentnije na lijekove, ali u usporedbi s divljim sojem virusa sporije dovode do pada broja CD4+ limfocita.

Lijekovi koji se primjenjuju u HAART–u navedeni su prema skupinama u TBL. 192–5. Tri od postojećih pet skupina lijekova inhibiraju reverznu transkriptazu, čime se postiže blokiranje aktivnosti DNK–polimeraze ovisne i o RNK i o DNK. Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitors = NRTIs) se fosforiliraju do aktivnih metabolita koji se natječu za ugradnju u virusnu DNK. Oni kompetitivno inhibiraju enzimsku aktivnost reverzne transkriptaze i zaustavljaju sintezu lanca DNK. Nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitors = nRTIs) inhibiraju enzim HIV–a reverznu transkriptazu poput NRTIs, s tom razlikom što im nije potrebna inicijalna fosforilacija. Ne–nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. non– nucleoside reverse transcriptase inhibitors = NNRTIs) vežu se direktno na enzim reverznu transkriptazu. Inhibitori proteaze (engl. protease inhibitors = PIs) inhibiraju enzim proteazu koji je ključan za sazrijevanje HIV–a nakon pupanja iz stanice domaćina. Inhibitori fuzije (engl. fusion inhibitors = FIs) blokiraju vezanje HIV–a za CD4 receptore što je nužno za prodiranje HIV–a u stanicu domaćina.

Kako bi u potpunosti zaustavili replikaciju virusa, potrebno je primijeniti kombinaciju 3 ili 4 antiretrovirusna lijeka koji uz to imaju i različite mehanizme djelovanja. Odabir lijekova za liječenje pojedinog bolesnika ovisi o mnogim faktorima, kao što je npr. istodobna prisutnost neke druge bolesti (npr. oštećenja jetre) ili istodobno uzimanje nekih drugih lijekova (kako bi se izbjegle neželjene interakcije lijekova). Bolja suradljivost bolesnika postiže se ako se odabere kombinacija lijekova koja je bolesniku dostupna, prihvatljiva, po mogućnosti ako se lijekovi primjenjuju jednom dnevno ili najviše dva puta na dan. Ekspertne skupine redovito se sastaju i obnavljaju smjernice za antiretrovirusno liječenje, a one sadrže upute kada započeti liječenje, kako odabrati odgovarajuću kombinaciju lijekova, kada promijeniti režim liječenja, kada prekinuti liječenja kao i upute za primjenu lijekova u određenih skupina bolesnika (npr. žena i djece). Ove smjernice dostupne su na stranici www.aidsinfo.nih.gov/guidelines.

Između pojedinih antiretrovirusnih lijekova moguće su interakcije koje djeluju sinergistički i povećavaju učinkovitost liječenja. Tako se primjerice subterapeutske doze ritonavira (100 mg) mogu kombinirati s drugim PIs (npr. lopinavirom, amprenavirom, indinavirom, atazonavirom, tipronavirom). Ritonavir inhibira jetreni enzim koji metabolizira druge PIs čime se postiže povećanje koncentracije drugih lijekova i njihova bolja učinkovitost. Drugi je primjer kombinacija lamivudina (3TC) i zidovudina (ZDV): primjena i jednog i drugog lijeka u monoterapiji brzo dovodi do razvoja rezistencije. Međutim, sinergistički učinak ova dva lijeka očituje se tako što rezistencija nastala uslijed mutacija zbog djelovanja 3TC ujedno povećava osjetljivost HIV–a na ZDV, što u konačnici ima povoljan učinak.

Postoje i suprotni učinci pri čemu interakcije među pojedinim antiretrovirusnim lijekovima dovode do smanjenja učinkovitosti svakog pojedinog lijeka. Jedan lijek može povećati eliminaciju drugog lijeka (npr. indukcijom jetrenog enzima citokroma P–450 koji je odgovoran za njegovu eliminaciju). Drugi je primjer nedovoljno istražen učinak nekih kombinacija NRTI (npr. ZDV i stavudina [d4T]) koje rezultiraju smanjenjem antivirusne djelotvornosti, a bez učinka na stupanj eliminacije lijeka.

Kombiniranjem više lijekova povećava se rizik nastanka nuspojave bilo kojeg lijeka iz kombinacije. Jedan od mogućih mehanizama je indukcija jetrenog citokroma P–450 kojim se metaboliziraju PIs, što smanjuje metaboliziranje drugih lijekova te posljedično porast njihove koncentracije u krvi. Drugi mogući mehanizam je pojava aditivne toksičnosti: kombiniranjem više NRTIs, kao npr. d4T i didanozina (ddI), povećava se rizik nastanka metaboličkih nuspojava i periferne neuropatije. Obzirom da mnogi lijekovi interferiraju s antiretrovirusnim lijekovima, uvijek je prije primjene nekog novog lijeka potrebno provjeriti moguće interakcije. Osim interakcija među lijekovima, potrebno je misliti i na druge interakcije: tako primjerice treba izbjegavati sok od grejpfruta i Gospinu travu (kantarion) jer oni mogu smanjiti aktivnost nekih antiretrovirusnih lijekova.

Nuspojave: Ozbiljne nuspojave antiretrovirusnih lijekova nabrojene su u TBL. 192–5. Neke od njih, primjerice anemija, pankreatitis, hepatitis i intolerancija glukoze, mogu se utvrditi laboratorijskim testiranjem krvi i prije pojave simptoma. Stoga bolesnika redovito treba pratiti, ne samo klinički, već i odgovarajućim laboratorijskim testovima (hematološkim i biokemijskim), osobito kad se započinje nova kombinacija lijekova ili kad se uoče neki simptomi bolesti.

Pod metaboličkim učincima antiretrovirusne terapije podrazumijevamo različite sindrome redistribucije masti, hiperlipidemije i inzulinske rezistencije. Često dolazi do redistribucije potkožnog masnog tkiva, pa ono nestaje s lica i distalnih dijelova ekstremiteta, a nakuplja se na trupu i abdomenu. Bolesnike osobito može smetati kozmetički učinak ove redistribucije. Određeni učinak u rješavanju ovog problema postignut je aplikacijom kolagena i polilaktične kiseline direktnim injiciranjem u lice. Kao posljedica lipodistrofije mogu nastati hiperlipidemija i hiperglikemija uslijed rezistencije na inzulin te nealkoholni steatohepatitis. Lijekovi iz svih skupina mogu dovesti do ovih metaboličkih promjena, ali neki od njih to rade češće, npr. ritonavir i d4T, dok neki rijetko dovode do promjena u lipidogramu (npr. atazanavir).

Različiti su i višestruki mehanizmi nastanka ovih metaboličkih promjena. Jedan od njih je mitohondrijska toksičnost čiji se rizik i metabolički učinak razlikuju od skupine do skupine (najveći je u NRTIs i PIs) kao i unutar jedne skupine: npr. među NRTIs je najveći za d4T. Učinci ovise i o primijenjenoj dozi te se najčešće javljaju u prvih 1–2 godine liječenja. Nisu u potpunosti poznati dugoročni učinci ovih metaboličkih poremećaja kao i optimalan izbor njihovog liječenja. Određeni povoljni učinci postižu se primjenom lijekova za snižavanje razine lipida (statini), kao i lijekova za povećavanje osjetljivosti stanica na djelovanje inzulina (glitazoni).

Učinci HAART–a na koštani sustav su asimptomatska osteopenija i osteoporoza, koje su češće među bolesnicima s metaboličkim promjenama. Nerijetko se razvije i avaskularna nekroza velikih zglobova, poput kuka i ramena, koja se očituje jakim bolovima i disfunkcijom zgloba. Mehanizmi nastanka komplikacija na koštanom sustavu nisu potpuno razjašnjeni.

Što se tiče prekida antiretrovirusnog liječenja, relativno je bezopasno ako se svi lijekovi prekinu istodobno. Ponekad je potrebno prekinuti liječenje kako bi se provelo liječenje neke novonastale bolesti ili da bi se smanjila ili procijenila toksičnost lijekova. Nakon prekida, kako bi se odredilo koji je lijek odgovoran za toksični učinak, može se započeti s pojedinačnim uvođenjem lijekova tijekom nekoliko dana što u većini slučajeva neće izazvati neželjene učinke. Jedina je iznimka abakavir: bolesnici koji su ranije razvili vrućicu ili osip dok su primali abakavir, u slučaju ponovne izloženosti ovom lijeku mogu razviti potencijalno fatalnu reakciju preosjetljivosti.

Skrb u terminalnom stadiju bolesti: Premda je očekivano trajanje života oboljelih od AIDS–a znatno produljeno uvođenjem novih metoda liječenja, još uvijek u velikom broju slučajeva bolest napreduje do smrti. Smrt rijetko nastupa iznenada; obično nastupi nakon određenog vremena tijekom kojeg bolesnik ima vremena razmisliti o mnogim stvarima i donijeti neke odluke. Naime, neke je odluke dobro i pismeno zabilježiti i ovjeriti kod odvjetnika, poput punomoći (vidi str. 2771), s jasnim uputama o obliku i opsegu skrbi u terminalnom stadiju bolesti. Potrebno je pohraniti i ostale pravne dokumente, poput punomoći i oporuke. Ovakvi dokumenti osobito su važni za homoseksualce čiji partneri ponekad nisu jasno zaštićeni u ostvarivanju svojih prava (uključujući i pravo na posjete i odlučivanje u ime partnera).

Kako se bolesnik približava kraju svoga života, liječnik će trebati propisivati i lijekove za ublažavanje boli, anoreksiju, nemir i druge neugodne simptome. Veliki gubitak tjelesne težine u terminalnom stadiju oboljelih od AIDS–a učinit će higijenu i njegu kože izrazito važnim čimbenikom skrbi. Sveobuhvatna skrb i podrška osobama s AIDS–om kojima prijeti smrt ponekad se najbolje postiže u okviru programa palijativne skrbi i hospicija, jer djelatnici ovakvih timova najbolje mogu pružiti individualni pristup svakom bolesniku, osobito u vlastitom domu.

Prevencija

Cjepivo protiv HIV–a teško se razvija zbog izrazite sklonosti mutacija proteina ovojnice HIV–a što uzrokuje ogromnu različitost antigenih podtipova virusa. Svejedno, mnoga su potencijalna cjepiva u fazi istraživanja i na različitom stupnju razvoja i praćenja učinkovitosti, kako u sprječavanju aktiviranja infekcije, tako i u liječenju već postojeće infekcije.

Prevencija prijenosa: Primjeri iz nekih zemalja, osobito Tajlanda i Ugande, pokazuju da je edukacija opće populacije vrlo učinkovita mjera u smanjenju stope zaraženih osoba. U zemljama u kojima je spolni kontakt najčešći put prijenosa HIV–a, najvažnija preventivna mjera je edukacija usmjerena na izbjegavanje rizičnog spolnog ponašanja i nezaštićenog spolnog odnosa. Osim u slučaju kad su oba spolna partnera nezaražena HIV–om i vjerna jedan drugom, za izbjegavanje infekcije važno je pribjegavati “sigurnom spolnom ponašanju” (vidi TBL. 192–2). Kondom pruža najbolju zaštitu, ali njegovu neučinkovitost u sprječavanju infekcije može povećati primjena lubrikanata na uljnoj bazi koji mogu oštetiti lateks. Isto tako, već i samo liječenje osoba zaraženih HIV–om doprinosi smanjenju rizika od prijenosa infekcije spolnim putem, ali opseg tog smanjenja nije poznat.

Sigurno spolno ponašanje ostaje najvažnija mjera zaštite i HIV–pozitivnih osoba i njihovih spolnih partnera. Primjerice, nezaštićeni spolni odnos između dvije HIV–pozitivne osobe može izložiti jednu od njih soju HIV–a koji je rezistentniji ili virulentniji od onoga kojim je sam zaražen, ali i drugim virusima (npr. citomegalovirusu, Epstein–Barrovom virusu, herpes simpleks virusu, hepatitis B virusu) što može izazvati tešku bolest u osobe koja ima AIDS.

Osobe koje koriste drogu intravenskom primjenom treba savjetovati da postoji rizik zaraze ako s drugim osobama razmjenjuju pribor za ubrizgavanje droge. Savjetovanje tih osoba još je učinkovitije ako im se uz to ponudi mogućnost nabave sterilnih igala i šprica te ako se tome pridruži sveobuhvatna borba protiv ovisnosti i rehabilitacija ovisnika.

Svakoj osobi koja to poželi, treba omogućiti testiranje na HIV u potpunoj diskreciji, što podrazumijeva i davanje savjeta prije i nakon testiranja. Trudnice za koje se pokaže da su zaražene HIV–om treba savjetovati o riziku vertikalnog prijenosa infekcije na dijete; rizik se može smanjiti za 2/3 primjenom monoterapije ZDV ili nevirapinom, a vjerojatno još i više primjenom kombinacije 2 ili 3 antiretrovirusna lijeka. Svaka terapija može biti toksična za dijete ili majku, a uz to ne jamči da će sigurno spriječiti infekciju djeteta. Stoga neke trudnice kao rješenje odabiru pobačaj iz ovog ili nekog drugog razloga.

Rizik prijenosa HIV–a transfuzijom krvi za svaku transfundiranu dozu kreće se između 1:10.000 i 1:100.000 u onim dijelovima svijeta gdje je uobičajena praksa da se suvremenim testovima (npr. ELISA) testira svaka donirana krv i organ. Međutim, prijenos ovim putem još uvijek je moguć jer je moguć lažno negativan rezultat serološkog testiranja u tijeku inicijalne infekcije. Stoga je danas u SAD–u obvezno testiranje svake krvi i na prisutnost protutijela i p24 antigena što dodatno smanjuje rizik prijenosa transfuzijom. Kako bi se taj rizik još više smanjio, preporučuje se osobama s nekim od rizičnih faktora da se uzdrže od doniranja krvi i organa, makar i ako su se nedavno testirali i imali negativan rezultat testiranja na HIV.

Kako bi se spriječio rizik prijenosa HIV–a s bolesnika na medicinsko osoblje, preporučuje se svim zdravstvenim djelatnicima da u situacijama u kojima mogu doći u kontakt s bilo kojom sluznicom ili tjelesnom tekućinom bolesnika nose rukavice te da izbjegavaju ubodne incidente. I njegovatelji koji skrbe o bolesnicima kod kuće moraju nositi rukavice kad god su tijekom svog posla izloženi tjelesnim tekućinama bolesnika. Svaka radna površina ili instrument koji je kontaminiran krvlju ili nekom drugom tjelesnom tekućinom treba se propisno očistiti i dezinficirati. Učinkovitim mjerama dezinfekcije smatraju se primjena topline, peroksida, alkohola, fenola i hipoklorita. Nije potrebno izolirati HIV–pozitivne bolesnike, osim ako boluju od neke oportunističke bolesti koja to zahtijeva (npr. tuberkuloze). Još uvijek nije prihvaćen jedinstven stav oko preventivnih mjera kojima bi se bolesnici zaštitili od mogućnosti infekcije od nekog zaraženog službenika (profesionalca).

TABLICA 192–5

POSTEKSPOZICIJSKA PROFILAKSA

INFEKTIVNI STATUS IZVORNOG BOLESNIKA

OBLIK EKSPOZICIJE

HIV–POZITIVAN, SKUPINA 1*

HIV–POZITIVAN,SKUPINA 2* I

NEPOZNAT HIV STATUS IZVORNOG BOLESNIKA†

NEPOZNAT IZVORNI BOLESNIK‡

HIV–NEGATIVAN

Manja ozljeda (npr. manja igla i površinska ozljeda)

Preporučiti temeljni režim PEP (2 ARL)

Preporučiti prošireni režim PEP (3 ARL)

Najčešće nije potrebna PEP; međutim, razmotriti temeljni režim PEP s 2 ARL§ u slučaju da izvor ima rizične faktore HIV–a||

Najčešće nije potrebna PEP; međutim, razmotriti temeljni režim PEP s 2 ARL§ u slučaju ekspozicije na mjestu gdje je veća vjerojatnost da izvorni bolesnik bude HIV–pozitivan

Ne preporuča se PEP

Veća ozljeda (npr. velika šuplja igla, dublji ubod, vidljiva krv na instrumentu ili igla koja se prije uboda nalazila u arteriji ili veni bolesnika) a li e

Preporučiti prošireni režim PEP (3 ARL)

Preporučiti prošireni režim PEP (3 ARL)

Najčešće nije potrebna PEP; međutim, razmotriti temeljni režim PEP s 2 ARL§ u slučaju da izvor ima rizične faktore HIV–a||

Najčešće nije potrebna PEP; međutim, razmotriti temeljni režim PEP s 2 ARL§ u slučaju ekspozicije na mjestu gdje je veća vjerojatnost da izvorni bolesnik bude HIV–pozitivan

Ne preporuča se PEP

PEP = postekspozicijska profilaksa; ARL = antiretrovirusni lijek.

*HIV–pozitivan, Skupina 1: asimptomatska infekcija HIV–om ili potvrđena niska viremija (npr. <1500 RNK kopija/ml). HIV–pozitivan, Skupina 2: simptomatska infekcija HIV–om, AIDS, akutna serokonverzija, ili potvrđena visoka viremija. Ako postoji problem rezistencije, zatražiti mišljenje eksperta. Započinjanje PEP ne smije se odgoditi zbog čekanja na mišljenje eksperta, a mogućnost konzultacije eksperta ne smije biti uvjet koji bi zamijenio mogućnost da se individualno savjetovanje, testiranje i evaluacija ponudi odmah na svim mjestima gdje postoji mogućnost ekspozicije.

†Izvor nepoznatog HIV statusa (npr. umrli bolesnik bez mogućnosti pribavljanja uzorka krvi za testiranje na HIV).

‡Nepoznat izvor (npr. igla iz kontejnera za odlaganje infektivnog otpada).

§PEP razmotriti kao mogućnost, ovisno o individualnoj odluci koju zajedno donose eksponirana osoba i onaj tko vrši evaluaciju.

||Ako se započne PEP, a naknadno utvrdi da je izvorni bolesnik HIV–negativan, PEP se treba prekinuti. Prema MMWR June 29, 2001/50 (RR11); 1–42.

Postekspozicijska profilaksa: Ako netko doživi penetrirajuću ozljedu koja uključuje dodir s HIV–pozitivnom krvi (najčešće ubodni incident) ili veću izloženost sluznica (usta ili oka), potrebno je provesti preventivni postekspozicijski postupak. Sveukupni rizik infekcije nakon perkutane ekspozicije iznosi oko 0,3%, a nakon ekspozicije sluznica oko 0,09%. Ovaj rizik očito je proporcionalan količini inokuluma (npr. veći je ako je na igli bila vidljiva krv ili ako se radi o šupljoj igli), dubini ozljede te viremiji u krvi kojom se dogodio incident.

Kako bi se smanjio rizik infekcije nakon ovakvih incidenata, tijekom mjesec dana od incidenta preporučuje se kombinacija antiretrovirusnih lijekova, i to ili 2 NRTIs (npr. ZDV i 3TC) ili 3 lijeka (2 NRTIs i jedan PI ili NNRTI; ne preporučuje se primjena nevirapina koji, iako rijetko, može izazvati teški oblik hepatitisa); odluka o vrsti profilakse ovisi o veličini rizika obzirom na vrstu incidenta (vidi TBL 192–6). Premda dokaz nije konačan, pokazalo se da primjena samo ZDV u monoterapiji smanjuje rizik prijenosa infekcije nakon ubodnog incidenta za oko 80%. Detaljnije upute o postekspozicijskoj profilaksi mogu se naći na web– stranici: www.cdc.gov/mmwr/ PDF/rr/rr5011.pdf ili www.ucsf.edu/hivcntr/ PEPline.

Prevencija oportunističkih infekcija: Učestalost pojave mnogih oportunističkih infekcija može se smanjiti primjenom učinkovite kemoprofilakse koja je dostupna za npr. P. jiroveci, Candida, Cryptococcus i MAC. U bolesnika u kojih pod utjecajem HAART–a dođe do oporavka imunosti, što će se očitovati porastom broja CD4+ stanica iznad graničnih vrijednosti, i to tijekom najmanje 3 mjeseca, može se prekinuti započeta profilaksa.

Primarna profilaksa pneumonije uzrokovane s P. jiroveci i toksoplazmoze mozga treba se provoditi u bolesnika kojima je broj CD4+ limfocita <200/μl. U obje svrhe daje se trimetoprim–sulfametoksazol (TMP–SMX) u dozi od 960 mg, svaki dan ili 3×/tjedan. Postupno povišenje doze ili režim davanja triput tjedno pokazali su se učinkoviti jer smanjuju rizik nastanka nekih nuspojava. Bolesnicima koji ne smiju primati TMP–SMX može se dati dapson (100 mg 1×/dan). U malog broja bolesnika koji nakon primjene bilo kojeg od ovih lijekova razviju neku ozbiljnu nuspojavu (npr. vrućicu, neutropeniju, osip) zbog kojih im se niti jedan lijek ne može dati, može se primijeniti pentamidin u obliku aerosola (300 mg/dan) ili atovakvon 1500 mg dnevno.

U bolesnika kojima je broj CD4+ limfocita <75 provodi se primarna profilaksa diseminirane infekcije MAC–om primjenom azitromicina, klaritromicina ili rifabutina. Prednost se daje azitromicinu jer se može primijeniti jednom tjedno u dozi do 1200 mg što pruža jednaku zaštitu (70%) kao i svakodnevna primjena klaritromicina, a uz to nema značajnijih interakcija s drugim lijekovima. Bolesnicima u kojih se sumnja na latentnu TBC (neovisno o broju CD4+ limfocita) u cilju sprječavanja reaktivacije, mora se provesti svakodnevno liječenje rifampicinom ili rifabutinom uz pirazinamid 2 mjeseca (ili izonijazid 9 mjeseci).

Primarna profilaksa nekih gljivičnih infekcija (npr. kandidoze jednjaka, kriptokoknog meningitisa ili pneumonije) provodi se peroralno flukonazolom, svakodnevno (100–200 mg dnevno) ili tjedno (jednokratno 400 mg) što je jednako učinkovito, ali se rjeđe provodi jer je cijena prevencije jedne infekcije visoka, a dijagnosticiranje i liječenje ovih infekcija nije toliko zahtjevno i obično je uspješno.

Kod bolesnika se provodi sekundarna profilaksa flukonazolom u slučaju recidivirajuće kandidoze usne šupljine, vagine ili jednjaka, kao i u slučaju kriptokokne infekcije. Preboljela histoplazmoza indikacija je za provođenje sekundarne profilakse itrakonazolom (vidi str. 1533). Bolesnici koji imaju latentnu toksoplazmozu, što se potvrđuje dokazom serumskih protutijela (IgG) na Toxoplasma gondii, moraju primati TMP–SMX (u dozama jednakim onima za prevenciju PCP) kako bi se spriječila reaktivacija i posljedična toksoplazmoza mozga. Latentna infekcija nije tako česta (oko 15% odraslih) u SAD–u, za razliku od Europe i zemalja u razvoju gdje je češća. Također se preporučuje provođenje sekundarne profilakse u bolesnika nakon preboljele PCP, infekcije herpes simpleks virusom (vidi str. 1606) te moguće aspergiloze (vidi str. 1526).

Detalji vezani uz profilaksu gljivičnih (uključujući i infekcije s Pneumocystis), virusnih, mikobakterijskih i infekcije s toksoplazmom, mogu se naći na web stranici www.aidsinfo.nih.gov/guidelines.