Ateroskleroza

Ateroskleroza predstavlja nakupljanje plakova u intimi velikih i srednje velikih arterija; plak se sastoji od lipida, upalnih stanica, stanica glatkog mišićja, te stanica vezivnog tkiva. Čimbenici rizika su dislipidemija, šećerna bolest, pušenje cigareta, pozitivna obiteljska anamneza, neaktivan način života, debljina te arterijska hipertenzija. Kad zbog rasta ili rupture plaka dođe do opstrukcije krvnog protoka, razvijaju se i simptomi, a oni se razlikuju ovisno o zahvaćenoj arterijskoj krvnoj žili. Dijagnoza je klinička, postavlja se na temelju angiografije, ultrazvuka ili drugim slikovnim metodama. Liječenje uključuje mijenjanje čimbenika rizika, fizičku aktivnost, te antitrombocitne lijekove.

Ateroskleroza može zahvatiti sve velike ili srednje velike arterije, uključujući koronarne, karotidne i cerebralne arterije, aortu i njezine ogranke, te velike arterije ekstremiteta. Vodeći je uzrok pobola i smrtnosti u SAD–u i većini zapadnih zemalja. Zadnjih je godina smrtnost vezana uz dob koja se može pripisati aterosklerozi u opadanju, ali u 2001., koronarna i cerebrovaskularna ateroskleroza je uzrokovala >650.000 smrtnih slučajeva u SAD–u (više nego karcinomi, a 6 puta više nego nesretni slučajevi). Incidencija ateroskleroze ubrzano raste u zemljama u razvoju, a kako ljudi u razvijenim zemljama dulje žive, incidencija će porasti. Do godine 2020., ateroskleroza će biti vodeći uzrok smrti diljem svijeta.

Etiologija i patofiziologija

Glavna značajka ateroskleroze je aterosklerotski plak, koji sadržava lipide (intracelularni i ekstracelularni kolesterol i fosfolipide), upalne stanice (makrofage, T stanice), stanice glatkog mišićja, vezivno tkivo (kolagen, glikozaminoglikani, elastična vlakna), trombe, depozite kalcija. Svi stadiji ateroskleroze—od početnog rasta do komplikacija koje uzrokuje plak—se smatraju upalnim odgovorom na ozljedu. Čini se kako primarnu ulogu ima ozljeda endotela.

Ateroskleroza ima afinitet zahvaćanja određenih područja arterijskog stabla. Nelaminarni ili turbulentni tijek krvi (na mjestima račvanja arterijskog stabla) dovodi do disfunkcije endotela te inhibira endotelno stvaranje dušičnog oksida, koji je potentan vazodilatator kao i anti–upalna molekula. Takav protok krvi potiče endotelne stanice na stvaranje adhezijskih molekula, koje regrutiraju i vežu upalne stanice. Čimbenici rizika za razvoj ateroskleroze (dislipidemija, šećerna bolest, pušenje, arterijska hipertenzija), oksidativni stresori (superoksidni radikali), angiotenzin II, te sistemske infekcije, također inhibiraju stvaranje dušičnog oksida a potiču stvaranje adhezijskih molekula, proupalnih citokina, kemotaktičkih proteina i vazokonstriktora; točni mehanizmi nisu poznati. Konačni učinak je vezanje monocita i T stanica za endotel, migracija tih stanica u subendotelni prostor te započinjanje i pojačanje lokalnog upalnog odgovora. U subendotelu se monociti pretvaraju u makrofage. Lipidi u krvi, osobito lipoproteini male gustoće (LDL) i lipoproteini vrlo male gustoće (VLDL) se također vežu za endotelne stanice te se oksidiraju u subendotelu. Unos oksidiranih lipida i pretvaranje makrofaga u pjenušave stanice krcate lipidima, dovode do tipične rane aterosklerotske lezije koja se naziva masna pruga. Dodatni važni izvor lipida unutar plaka su i raspadnute eritrocitne membrane, koje nastaju rupturom vasa vasorum i krvarenjem u plak.

Makrofagi otpuštaju proupalne citokine koji potiču migraciju stanica glatkih mišića iz medije, a time dodatno privlače te stimuliraju rast makrofaga. Razni čimbenici potiču replikaciju stanica glatkih mišića te potiču stvaranje gustog ekstracelularnog matriksa. Rezultat je subendotelni fibrozni plak s fibroznom kapom, koji se sastoji od intimalnih stanica glatkog mišića okruženih vezivom, i intracelularnih i ekstracelularnih lipida. Proces sličan formiranju kosti, uzrokuje kalcifikaciju unutar plaka.

Aterosklerotski plak može biti stabilan ili nestabilan. Stabilan plak regredira, ostaje statičan ili raste sporo desetljećima, dok ne uzrokuje stenozu ili okluziju. Nestabilni plakovi su skloni spontanoj eroziji, fisuriranju ili rupturi, čime uzrokuju akutnu trombozu, okluziju ili infarkt, puno prije nego će dovesti do stenoze. Najveći dio kliničkih događaja nastaje zbog nestabilnog plaka, koji se na angiografiji ne čini značajnim, zato se stabilizacijom plaka smanjuje pobol i smrtnost.

Snaga fibrozne kape i njegova otpornost na rupturu ovisi o ravnoteži između odlaganja i razgradnje kolagena. Aktivirani makrofagi izlučuju metaloproteinaze, katepsine i kolagenaze u plak, što dovodi do njegove rupture. Ovi enzimi probavljaju fibroznu kapu, osobito na rubovima, čime se fibrozna kapa stanjuje pa dolazi do njene rupture. Dodatan doprinos rupturi imaju T stanice u plaku, koje izlučuju citokine. Citokini inhibiraju glatke mišićne stanice u sintezi i odlaganju kolagena, a što normalno učvršćuje plak.

Kad dođe do rupture plaka, sadržaj plaka se izlaže cirkulirajućoj krvi, čime započinje tromboza. Tromboza se stimulira i makrofagima, koji sadrže tkivni faktor koji promovira stvaranje tromba in vivo. Dolazi do jednog od mogućih pet ishoda: nastali tromb se organizira i postaje dijelom plaka, mijenjajući oblik plaka i uzrokujući njegov ubrzan rast; tromb može naglo okludirati lumen krvne žile i precipitirati akutni ishemični događaj; tromb može embolizirati; plak se može napuniti krvlju, izbočiti i odmah okludirati arteriju; sadržaj plaka embolizira okludirajući krvne žile u daljnjem tijeku.

Stabilnost plaka ovisi o više čimbenika, uključujući sastav plaka (relativni omjer lipida, upalnih stanica, stanica glatkih mišića, vezivnog tkiva, tromba); napetosti zida (“zamor” fibrozne kape); veličini i mjestu jezgre, te o konfiguraciji plaka u odnosu na protok krvi. Krvarenje u plak može predstavljati značajnu ulogu u transformaciji stabilnog u nestabilni plak, pridonoseći brzom rastu plaka i odlaganju lipida. Općenito, nestabilni plakovi koronarnih arterija imaju visok sadržaj makrofaga, debelu lipidnu jezgru, te tanku fibroznu kapu; oni sužavaju žilni lumen za <50% i imaju sklonost nepredvidljivom rupturiranju. Nestabilni plakovi karotidnih arterija imaju isti sastav, ali tipično uzrokuju probleme zbog teške stenoze i okluzije, a ne rupture. Plakovi niskog rizika imaju deblju fibroznu kapu i sadrže manje lipida; česti sužavaju lumen krvne žile za >50% i proizvode očekivanu stabilnu anginu provociranu naporom.

Kliničke posljedice rupture plaka ovise ne samo o anatomiji plaka već i o relativnoj ravnoteži prokoagulantne i antikoagulantne aktivnosti krvi i o osjetljivosti miokarda na aritmije.

Povezanost infekcije i ateroskleroze predstavlja moguće objašnjenje serološke povezanosti između infekcije (Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus) i bolesti koronarnih arterija. Mehanizmi uključuju posljedice kronične upale u cirkulaciji, križno reaktivna protutijela, te upalne učinke infektivnih patogena na zid arterije.

TABLICA 72–1

ČIMBENICI RIZIKA ZA RAZVOJ ATEROSKLEROZE

Nepromjenjivi čimbenici rizika

Dob

Pozitivna obiteljska anamneza na preranu aterosklerozu*

Muški spol

Utvrđeno promjenjivi čimbenici rizika

Neke dislipidemije (visoki ukupni kolesterol ili LDL, nizak HDL)

Pušenje cigareta

Šećerna bolest

Arterijska hipertenzija

Promjenjivi čimbenici rizika, studije u tijeku Infekcija s Chlamydia pneumoniae

Visok CRP

Visoka razina malog, gustog LDL–a

Visok lipoprotein(a)

Hiperhomocisteinemija

Hiperinzulinemija

Hipertrigliceridemija

Polimorfizam 5–lipooksigenaze

Pretilost †

Protrombotska stanja (hiperfibrinogenemija, visoka razina aktivatora inhibicije plazminogena)

Bubrežna insuficijencija

Sjedilački način života †

LDL = lipoprotein niske gustoće, HDL = lipoprotein visoke gustoće, CRP = C–reaktivni protein.

* Prerana ateroskleroza je bolest koja se javlja u rođaka u prvom koljenu prije 55 god. kod muškaraca, te prije 65 godine kod žena.

† Nejasno je koliko ovi čimbenici doprinose neovisno o drugim čestim pridruženim čimbenicima rizika (šećerna bolest, dislipidemija).

Čimbenici rizika

Postoje brojni rizični čimbenici (vidi TBL. 72–1). Određeni čimbenici se grupiraju poput metaboličkog sindroma, čija prevalencija raste. Ovaj sindrom uključuje abdominalni tip pretilosti, aterogenu dislipidemiju, hipertenziju, inzulinsku rezistenciju, protrombotsko i proupalno stanje (vidi i str. 61). Inzulinska rezistencija nije sinonim za metabolički sindrom, ali možda je ključ njegove etiologije.

Dislipidemija (visoki ukupni kolesterol, visok LDL ili nizak HDL), hipertenzija i šećerna bolest ubrzavaju razvoj ateroskleroze pojačavajući disfunkciju endotela i upalne putove u vaskularnom endotelu.

U dislipidemiji je povećan subendotelni unos i oksidacija LDL–a; oksidirani lipidi stimuliraju stvaranje adhezijskih molekula i upalnih citokina, a mogu postati i antigeni, započinjući time imuni odgovor posredovan T stanicama i upalu u arterijskom zidu. HDL štiti od ateroskleroze putem reverznog transporta kolesterola (vidi str. 1295); može štititi i transportirajući antioksidantne enzime, koji se raspadaju i neutraliziraju oksidirane lipide. Uloga hipertrigliceridemije u aterogenezi je složena, i nepoznato je ima li ona učinak neovisan o abnormalnostima drugih lipida.

Hipertenzija dovodi do upale krvnih žila mehanizama posredovanim angiotenzinom II. On stimulira endotelne stanice, glatko mišićje krvnih žila i makrofage koji zatim proizvode proaterogene medijatore, uključujući i proupalne citokine, superoksidne anione, protrombotske čimbenike, čimbenike rasta, te oksidirane LDL receptore nalik na lecitin.

Šećerna bolest dovodi do pojačane glikozilacije završnih produkata, što povećava stvaranje proinflamatornih citokina iz endotelnih stanica. Oksidativni stres i reaktivni radikali kisika, stvoreni kod dijabetesa, direktno vrše ozljedu endotela i potiču aterogenezu.

Dim cigareta sadrži nikotin i ostale kemijske tvari koje su toksične za vaskularni endotel. Pušenje, uključujući i pasivno pušenje, povećava aktivnost trombocita (moguće putem pojačane tromboze trombocita), te razinu fibrinogena i Hct u krvi (povećanje viskoznosti krvi). Pušenje povećava LDL i smanjuje HDL, potiče vazokonstrikciju, koja je osobito opasna u arterijama već suženima aterosklerozom. HDL se povećava za ~6 do 8 mg/dl unutar jednog mjeseca nakon prestanka pušenja.

Hiperhomocisteinemija povećava rizik ateroskleroze, premda ne toliko kao gore navedeni faktori. Ona nastaje kao posljedica deficijencije folata ili genetskog metaboličkog defekta. Patofiziološki mehanizam je nepoznat, ali uključuje direktnu ozljedu endotela, stimulaciju monocita i regrutiranje T stanica, unos LDL–a u makrofage, te proliferaciju stanica glatkih mišića.

Lipoprotein(a) je modificirana verzija LDL–a koja ima regiju bogatu cisteinom homolognu s plazminogenom. Visoke razine ovog lipoproteina mogu pogodovati aterotrombozi, ali je taj mehanizam nejasan.

Visoke razine malog, gustog LDL–a, što je karakteristično za šećernu bolest, su izrazito aterogene. Mehanizmi su povećana osjetljivost na oksidaciju i nespecifično endotelno vezanje (vidi str. 1296).

Visoka razina CRP ne predviđa sa sigurnošću obim proširenosti ateroskleroze, ali može pretkazati vjerojatnost ishemičnih događaja. CRP može označiti povećan rizik od rupture aterosklerotskog plaka, ulceraciju ili trombozu plaka ili povećanu aktivnost limfocita i makrofaga. CRP možda ima direktnu ulogu u aterogenezi preko višestrukih mehanizama, uključujući nishodnu regulaciju (engl. downregulation = smanjenje broja staničnih komponenti, npr. receptora i sl., kao odgovor na vanjske varijable—op. prev.) sinteze NO i ushodnu regulaciju (engl. upregulation = povećanje broja staničnih komponenti ka odgovor na vanjske varijable) angiotenzinskih receptora tipa 1, kemotaksijskih i adhezijskih molekula.

Infekcija s C. pneumoniae ili druge infekcije(npr. virusne, HIV, Helicobacter pylori), može prouzročiti disfunkciju endotela direktnom infekcijom, izloženošću endotoksinu ili stimulacijom sistemske ili subendotelne upale.

Bubrežna insuficijencija potiče razvoj ateroskleroze na više načina, uključujući pogoršanje hipertenzije i inzulinske rezistencije, smanjenjem razine apolipoproteina A–I, a povećanjem razine lipoproteina, homocisteina, fibrinogena i CRP–a.

Protrombotsko stanje povećava vjerojatnost aterotromboze (vidi str. 1080).

Polimorfizam 5–lipooksigenaze (delecija ili adicija alela) potiče aterosklerozu povećavajući stvaranje leukotriena unutar plaka, što uzrokuje vaskularnu permeabilnost i migraciju monocita i makrofaga, pojačavajući subendotelnu upalu i disfunkciju.

Simptomi i znakovi

Ateroskleroza je u početku asimptomatska, često i kroz nekoliko desetljeća. Kada lezija ugrozi krvni protok, razvijaju se i simptomi i znakovi. Prolazni ishemički simptomi (stabilna angina u naporu, TIA, intermitentne klaudikacije) se razvijaju rastom stabilnog plaka i redukcijom arterijskog lumena za >70%. Kada plak rupturira ili akutno okludira veliku arteriju, uz pojavu tromboze ili embolije, razvijaju se i simptomi nestabilne angine ili infarkta, ishemičkog moždanog udara, boli u udovima u mirovanju. Ateroskleroza može uzrokovati i naglu smrt bez prijašnje pojave stabilne ili nestabilne angine pektoris.

Zahvaćanje arterijskog zida aterosklerozom dovodi do razvoja aneurizme ili arterijske disekcije, koja se manifestira bolovima, pulsirajućom tvorbom, gubitkom bila ili naglom smrću.

Dijagnoza i probir

Pristup ovisi o postojanju ili nepostojanju simptoma.

Simptomatski bolesnici: Bolesnici sa simptomima i znakovima ishemije se putem mnogih invazivnih i neinvazivnih testova evaluiraju kako bi se ocijenila veličina i lokalizacija vaskularne okluzije, ovisno o zahvaćenom organu (vidi drugdje u PRIRUČNIKU). Ovakvim bolesnicima treba odrediti čimbenike rizika putem anamneze i fizikalnog pregleda, lipidnog profila i GUK–a, HbA1c–a te razine homocisteina.

Kako je ateroskleroza sistemska bolest, bolesnike s dokazanim promjenama na jednom mjestu (periferne arterije) treba podvrgnuti dijagnostičkoj obradi kako bi se utvrdilo postoje li promjene i na drugim mjestima (koronarne i karotidne arterije).

Svi plakovi nemaju isti rizik, te se analiziraju različite metode prikaza kako bi se identificirali plakovi koji su osobito osjetljivi na rupturu. Najveći dio tehnologija počiva na uporabi katetera; u takve metode spadaju intravaskularna ultrasonografija (ultrazvučna sonda na vrhu katetera daje sliku lumena arterije), angioskopija, termografija plaka (otkriva povišenu temperaturu u plaku s akutnom upalom), optička koherentna tomografija (koja za prikaz koristi infracrvenu lasersku zraku) i elastografija (za identifikaciju mekog, lipidima bogatog plaka). Imunoscintigrafija je neinvazivna alternativa koja pomoću radioaktivnih tragača lokalizira vulnerabilni plak. Neki kliničari mjere markere upale. Razina CRP >3 mg/dl je jako prediktivna za kardiovaskularne događaje. Čini se kako visoke razine fosfolipaze A2 povezane s lipoproteinima ukazuju na razvoj kardiovaskularnih događaja u bolesnika s normalnim ili niskom LDL–om.

Asimptomatski bolesnici: U bolesnika s čimbenicima rizika za aterosklerozu, ali bez simptoma ili znakova ishemije, uloga dodatnih testova je nejasna. Iako metode slikovnog prikaza kao što su elektronska zraka ili višeslojni CT, MR i UZV (vidi Pogl. 329 na str. 2715) mogu otkriti aterosklerotski plak, vjerojatno ne poboljšavaju predviđanje ishemičnog događaja više nego određivanje čimbenika rizika ili dokazani prediktivni alati (Framinghamski indeks rizika – vidi TBL. 159–6 i 159–7 na str. 1305–1306) pa se ne preporučuju u rutinskoj praksi.

Mikroalbuminurija (>30 mg albumin/24 h) je marker za bubrežne bolesti i njihovu progresiju, a snažan je pokazatelj kardiovaskularnog i nekardiovaskularnog morbiditeta; ipak, izravna povezanost između mikroalbuminurije i ateroskleroze još nije utvrđena.

Liječenje

Liječenje podrazumijeva agresivnu promjenu čimbenika rizika kako bi se usporilo napredovanje i potaklo povlačenje postojećih plakova. Najnoviji dokazi ukazuju da bi razina LDL morala biti <70 mg/dl u onih koji već imaju bolest ili visoki rizik za kardiovaskularne događaje. Promjene životnog stila obuhvaćaju prehrambene navike, prestanak pušenja i redovitu fizičku aktivnost. Farmakoterapija je često potrebna za dislipidemiju, hipertenziju i šećernu bolest. Navedene promjene životnog stila i farmakoterapija poboljšavaju funkciju endotela direktno ili indirektno, smanjuju upalu i poboljšavaju klinički ishod. Antitrombocitni lijekovi povoljno djeluju u svih bolesnika.

Prehrana: Preporučuje se značajno smanjenje unosa zasićenih masnoća i unos jednostavnih ugljikohidrata, povećan unos voća, povrća i vlakana; ove promjene u prehrani su nužne za sve bolesnike kako bi se postigla bolja kontrola lipida. Unos kalorija se mora ograničiti kako bi se tjelesna težina održala unutar normalnih granica.

Čini se kako malo smanjen unos masnoća ne smanjuje i ne stabilizira razvoj ateroskleroze. Promjene koje polučuju učinak zahtijevaju ograničenje unosa masnoća na 20 g/dan, od toga 6–10 g višenezasićenih kiselina s ω–6 (linoleična kiselina) i ω–3 (eikozapentanoična kiselina s dokosaheksanoičnom kiselinom), 2 g zasićenih masnih kiselina, a ostatak nezasićenih masnih kiselina. Trans masne kiseline, koje su izrazito aterogene, treba izbjegavati.

Povećanje unosa ugljikohidrata kako bi se kompenzirao smanjen unos zasićenih masnoća prehranom, povisuje razinu triglicerida, a smanjuje razinu HDL–a. Svaki manjak kalorija treba nadoknaditi proteinima i nezasićenim masnim kiselinama, radije nego ugljikohidratima. Treba izbjegavati prekomjeran unos šećera, iako on nije direktno povezan s kardiovaskularnim rizikom. Umjesto toga treba ohrabrivati unos složenih ugljikohidrata (povrće, integralne žitarice). Voće i povrće (u 5 dnevnih obroka) smanjuju rizik od koronarne ateroskleroze, ali nije jasno jesu li za ovaj učinak odgovorne fitokemikalije ili proporcionalno smanjenje unosa zasićenih masnih kiselina. Fitokemikalije nazvane flavonoidi (u crvenom i ljubičastom voću, crvenom vinu, crnom čaju, tamnim bobicama) su posebno protektivne; njegove visoke koncentracije u crnom vinu mogu vjerojatno objasniti zašto je incidencija koronarne ateroskleroze u Francuskoj relativno niska, iako koriste više duhana i konzumiraju više masti nego Amerikanci. Ipak, nema kliničkih podataka koji dokazuju prevenciju ateroskleroze unosom hrane bogate flavonoidima ili korištenjem dodataka prehrani koji ih sadrže.

Povećan unos vlakana smanjuje totalni kolesterol i može imati blagotvoran učinak na razinu glukoze i inzulina. Preporučuje se dnevni unos od najmanje 5–10 g topivih vlakana (zobena kaša, grah, sojini proizvodi, psilij), ovime se postiže smanjenje LDL–a za ~5%. Netopiva vlakna (celuloza, lignin) ne utječu na kolesterol, ali imaju dodatne pozitivne učinke na zdravlje (smanjenje rizika za razvoj karcinoma kolona, stimulirajući rad crijeva i smanjujući kontakt s karcinogenima iz hrane). Ipak, velik unos vlakana interferira s apsorpcijom određenih minerala i vitamina. Općenito, hrana bogata fitokemikalijama i vitaminima, je ujedno bogata i vlaknima.

Alkohol povisuje HDL i ima slabo razjašnjeno antitrombotsko, antioksidantno i anti– upalno djelovanje. Ovi učinci se čine jednakim kod vina, piva i žestokih pića, a javljaju se kod umjerene konzumacije; 30 grama 5–6 puta tjedno štiti od koronarne ateroskleroze. Ipak, u visokim dozama alkohol uzrokuje značajne zdravstvene probleme. Veza između alkohola i stope smrtnosti ima oblik slova J; stopa smrtnosti je najniža za muškarce koji konzumiraju <14 pića tjedno i za žene koje konzumiraju <9 pića tjedno.

Malo je dokaza kako dodaci prehrani, vitamini, fitokemikalije i minerali u tragovima, smanjuju rizik od ateroskleroze. Jedini izuzetak jest riblje ulje i pripravci koji ga sadrže (vidi str. 1308).

Fizička aktivnost: Redovita fizička aktivnost (30–45 min hodanja, trčanja, plivanja ili vožnje bicikla 3–5×/tjedan) smanjuje incidenciju nekih čimbenika rizika (hipertenzija, dislipidemija, dijabetes), koronarne bolesti (npr. IM), te smrti povezane s aterosklerozom u bolesnika sa ili bez prijašnjih ishemičnih događaja. Je li ta povezanost samo slučajnost, ili jednostavno pokazuje da zdraviji ljudi češće vježbaju, ostaje nejasno. Optimalan intenzitet, trajanje, učestalost, te tip tjelovježbe, još nisu utvrđeni, ali najveći broj dokaza upućuje na inverznu linearnu vezu između aerobne tjelovježbe i rizika. Redovito hodanje povećava hodnu prugu u bolesnika s perifernom vaskularnom bolesti.

Program vježbanja koji uključuje aerobno vježbanje ima jasnu ulogu u prevenciji ateroskleroze i smanjenju tjelesne težine (vidi str. 2628). Prije započinjanja novog programa vježbi, starije osobe i osobe s čimbenicima rizika za aterosklerozu, odnosno koji su imali nedavni ishemični događaj, trebaju se podvrgnuti liječničkoj obradi, koja uključuje anamnezu, fizikalni pregled, procjenu kontrole čimbenika rizika.

Antiagregacijski lijekovi: Ključna je primjena antiagregacijskih (antitrombocitnih) lijekova, jer najveći broj komplikacija nastaje fisuriranjem ili rupturom plaka uz aktivaciju trombocita i posljedičnom trombozom.

Najčešće se koristi acetilsalicilna kiselina (ASK). Indicirana je u sekundarnoj prevenciji i preporučuje se u primarnoj prevenciji koronarne ateroskleroze bolesnicima s visokim rizikom (dijabetičari s poznatom ili neevidentiranom aterosklerozom, bolesnici s 20% rizikom za razvoj srčanih događaja unutar 10 god.). Optimalna doza i trajanje terapije su nepoznati, ali 70–160 mg PO 1×/dan doživotno se upotrebljava u primarnoj prevenciji, zbog svoje učinkovitosti i smanjenog rizika krvarenja. Za sekundarnu prevenciju i kod bolesnika s loše kontroliranim čimbenicima rizika, dokazana opcija je uzimanje 100–325 mg ASK–a. U 10–20% bolesnika koji uzimaju ASK za sekundarnu prevenciju, ponavljaju se ishemični događaji. Razlog je možda tzv. aspirinska rezistencija; za kliničku uporabu se razvijaju metode kojima se otkriva manjak supresije tromboksana (povišen 11–dehidro tromboksan B2 u urinu). Postoje neki dokazi kako uzimanje ibuprofena s ASK–om može ometati njegov antiagregacijski učinak, pa se bolesnicima koji preventivno uzimaju ASK preporučuje istodobno uzimanje nekog drugog NSAR.

Klopidogrel (obično 75 mg/dan) je zamjena za ASK u bolesnika s rekurentnim ishemičnim događajima, koji uzimaju ASK. Klopidogrel se koristi s ASK–om u liječenju akutnog infarkta miokarda bez ST elevacije—NSTEMI (vidi str. 637), kombinacija se daje također 9–12 mjeseci nakon perkutane intervencije (PCI), kako bi se smanjio rizik ishemičnog događaja.

Tiklopidin se ne koristi tako često, jer uzrokuje tešku neutropeniju u 1% bolesnika i ima teške GI nuspojave.

Drugi lijekovi: ACE inhibitori, blokatori receptora angiotenzina II, statini i tiazolidinedioni (roziglitazon, pioglitazon) imaju antiupalne učinke koji smanjuju rizik od ateroskleroze neovisno o njihovom učinku na RR, lipide i GUK. ACE inhibitori inhibiraju učinak angiotenzina na endotelnu disfunkciju i upalu. Statini povećavaju stvaranje dušikovog oksida, stabiliziraju aterosklerotski plak, smanjuju nakupljanje lipida u zidu arterije te induciraju regresiju plaka. Tiazolidinedioni možda kontroliraju ekspresiju proupalnih gena. Rutinska primjena statina u primarnoj prevenciji ishemičnih događaja je kontroverzna. Ipak, nekoliko malih dobro kontroliranih studija podupiru njihovu primjenu u bolesnika s visokim rizikom (dijabetičari s normalnim tlakom i razinom lipida, bolesnici s višestrukim čimbenicima rizika uključujući hiperlipidemiju i/ili hipertenziju). Statini se ponekad preporučuju bolesnicima s normalnim LDL–om i visokim CRP–om; malo podataka podupire ovu praksu, ali studije su u tijeku.

Folna kiselina 0,8 mg PO 2×/dan se koristi za liječenje i prevenciju homocisteinemije, no smanjuje li rizik koronarne ateroskleroze, još nije utvrđeno. Vitamini B6 i B12 također snižavaju razinu homocisteina, ali malo je podataka koji opravdavaju njihovu uporabu, obje primjene se istražuju. U određenih osoba Ca 500 mg PO 2×/dan pomaže u normalizaciji tlaka. Makrolidi i drugi antibiotici se proučavaju kako bi se utvrdilo može li liječenje kronične skrivene infekcije s C. pneumoniae suprimirati upalu i promijeniti tijek i manifestacije ateroskleroze.