Sepsa i septični šok

(Vidi i Pogl. 67 na str. 559)

Sepsa, teška sepsa i septični šok su upalna stanja koja nastaju zbog sistemske bakterijske infekcije. U teškoj sepsi i septičnom šoku dolazi do kritičnog smanjenja tkivne perfuzije. Najčešći uzročnici su gram–negativni organizmi, stafilokoki i meningokoki. Simptomi često započinju zimicom, tresavicom i povišenom temperaturom a uključuju hipotenziju, oliguriju i smetenost. Može nastupiti akutno zatajenje više organa, uključujući pluća, bubrege i jetru. Liječi se obilnom nadoknadom tekućine, antibioticima, potpornim mjerama a ponekad intenzivnom kontrolom glukoze u krvi te kortikosteroidima i aktiviranim proteinom C.

Postoje različiti stupnjevi sepse i septičnog šoka s obzirom na težinu stanja (vidi TBL. 68–1).

Sepsa označava sistemsku infekciju praćenu reakcijom tzv. sindroma sistemskog upalnog odgovora (engl. systemic inflammatory response syndrome = SIRS). SIRS predstavlja akutnu upalnu reakciju sa sistemskim manifestacijama prouzročenu oslobađanjem brojnih endogenih posrednika upale u krvotok. SIRS također može biti posljedica akutnog pankreatitisa ili teške traume, uključujući opekline. SIRS je ranije morao zadovoljiti 2 ili više od slijedećih kriterija:

Temperatura >38 °C ili <36 °C

TABLICA 68–1

SEPSA U SAD–U

KATEGORIJA

BROJ OBOLJELIH

SMRTNOST (%)

BROJ UMRLIH GODIŠNJE

Sepsa

400.000

15

60.000

Teška sepsa (sepsa plus zatajivanje organa)

300.000

20

60.000

Septični šok (teška sepsa plus tvrdokorna hipotenzija)

200.000

45

90.000

Sepsa = sindrom sistemskog upalnog odgovora koji uključuje 2 od slijedećeg: temperatura >38 °C ili <36 °C; puls >90/min; respiracije >20/min; broj leukocita >12,000, <4,000/mm3 ili >10% nezrelih oblika.

Podaci iz Wenzel RP: Treating sepsis. N Engl J Med 2002; 347(13): 966–967.

Srčana frekvencija >90 otkucaja/min

Frekvencija disanja >20 udisaja/min ili PaCO2 <4,3 kPa (32 mmHg)

Broj leukocita >12.000 stanica/μl ili <4000 stanica/μl ili >10% nezrelih oblika.

Ti kriteriji se sada smatraju sugestivnima, no nisu dovoljno precizni da bi imali dijagnostičku vrijednost.

Teška sepsa je sepsa praćena znacima zatajivanja barem jednog organa. Zatajivanje kardiovaskularnog sustava očituje se hipotenzijom, zatajivanje disanja hipoksemijom, bubrega oligurijom, a hematološkog sustava koagulopatijom.

Septièni šok predstavlja tešku sepsu uz hipoperfuziju organa i hipotenziju koja slabo reagira na početnu nadoknadu tekućine.

Etiologija

Najveći broj slučajeva septičnog šoka uzrokuju bolnički stečeni gram–negativni bacili ili gram–pozitivni koki a čest je u imunokompromitiranih i kroničnih bolesnika. Rijetko su uzročnici Candida ili druge gljivice. Jedinstven oblik šoka izazvan stafilokoknim ili streptokoknim toksinima naziva se toksični šok (vidi str. 1448).

Septični šok je češći u novorođenčadi (vidi str. 2333), bolesnika >35 godina i u trudnica. Predisponirajući čimbenici su dijabetes, ciroza, leukopenija, napose u sklopu maligne bolesti ili (poli)kemoterapije, invazivne naprave uključujući endotrahealne tubuse, vaskularne ili urinarne katetere, drenove i druge strane materijale, te ranije liječenje antibioticima ili kortikosteroidima. Česta ulazna vrata infekcije su pluća, mokraćni, bilijarni ili probavni trakt.

Patofiziologija

Patogeneza septičnog šoka nije u potpunosti razjašnjena. Upalni podražaj (npr. bakterijski toksin) potiče proizvodnju proupalnih posrednika, uključujući faktor tumorske nekroze i IL–1. Ti citokoini uzrokuju adheziju neutrofila za endotel, aktiviraju sustav zgrušavanja što dovodi do stvaranja mikrotromba. Također dovode do oslobađanja brojnih drugih posrednika, uključujući leukotriene, lipooksigenazu, histamin, bradikinin, serotonin i IL–2. Njima se suprotstavljaju anti–inflamatorni čimbenici poput IL–4 i IL–10, što rezultira mehanizmom negativne povratne sprege.

U početku, arterije i arteriole se šire, smanjujući periferni žilni otpor; minutni volumen se povećava. Taj stadij se naziva “topli šok”. Kasnije se MV može smanjiti, krvni tlak opada (sa ili bez povećanja perifernog otpora) i javljaju se tipični znakovi šoka.

Čak i u stanju povećanog minutnog volumena vazoaktivni čimbenici uzrokuju da krv zaobilazi kapilarnu mrežu (distributivni učinak). Slab protok kroz kapilare zbog ovog šanta i začepljenje kapilara mikrotrombima smanjuju dopremu kisika te remeti odstranjivanje ugljičnog dioksida i štetnih tvari. Smanjena perfuzija uzrokuje disfunkciju i ponekad zatajivanje jednog ili više organa, uključujući bubrege, pluća, jetru, mozak i srce.

Može se razviti i koagulopatija zbog intravaskularne koagulacije i potrošnje glavnih čimbenika zgrušavanja, te obilne posljedične fibrinolize, a najčešće zbog kombinacije jednog i drugog.

Simptomi, znakovi i dijagnoza

U sepsi, bolesnik tipično ima povišenu temperaturu, tahikardan je i tahipnoičan, krvni tlak ostaje normalan. Izraženi su i znakovi uzročne infekcije. Prvi znak razvoja teške sepse ili septičnog šoka može biti smetenost ili smanjena budnost. Krvni tlak općenito pada, no koža je paradoksalno topla. Izražena je i oligurija (<0,5 ml/kg/h). Kasnije okrajine postaju hladne i blijede uz perifernu cijanozu i marmorizaciju. Zatajivanje pojedinog organa stvara dodatne simptome sa strane zahvaćenog organa.

Na sepsu treba posumnjati u bolesnika s otprije poznatom infekcijom kada razvije znakove sistemske upale ili disfunkcije organa. Jednako tako, u bolesnika s nerazjašnjenim znakovima sistemske upale potrebno je učiniti detaljnu obradu u smislu infekcije: anamneza, fizikalni pregled i testovi, uključujući analizu urina, urinokulture (posebno u bolesnika koji imaju kateter), serijsko uzimanje hemokultura i kultura drugih tjelesnih tekućina prema potrebi. Vrijednosti prokalcitonina i C–reaktivnog proteina (CRP) u krvi povišene su u teškoj sepsi i mogu poduprijeti dijagnozu, no nisu specifične. Konačna dijagnoza je klinička.

Druge uzroke šoka (npr. hipovolemija, infarkt miokarda) također treba ispitati i to uzimanjem anamneze, vršenjem fizikalnog pregleda, EKG–a i serumskih srčanih biljega. Čak i bez infarkta miokarda, hipoperfuzija može izazvati ishemične promjene u EKG–u uključujući nespecifične promjene ST–T segmenta, inverziju T–valova te supraventrikulske i ventrikulske aritmije.

Potrebno je učiniti KKS, ABS, RTG prsnog koša, odrediti elektrolite, laktat ili sublingvalni PCO2 i parametre jetrene funkcije. U ranoj fazi septičnog šoka broj leukocita može pasti ispod 4.000/μl, a udio polimorfonukleara može iznositi svega 20%. Ipak, situacija se mijenja nakon 1–4 sata kad dolazi do značajnog porasta leukocita na >15.000/μl uz udio polimorfonukleara >80% (uz prevladavanje nezrelih oblika). Iznenadno smanjenje trombocita na 50.000/μl često se zapaža u ranoj fazi.

Hiperventilacija uz respiratornu alkalozu (nizak PaCO2 i povišen arterijski pH) nastaje rano kao kompenzacijski mehanizam laktične acidemije. Serumski HCO3 je obično nizak, a serumski i krvni laktati povišeni. Kako šok napreduje pogoršava se metabolička acidoza i serumski pH se smanjuje. Rano zatajivanje disanja dovodi do hipoksemije s Pa O2<9,3 kPa (<70 mmHg). Mogu se pojaviti difuzni infiltrati u plućima (vidi ARDS na str. 556). Ureja i kreatinin obično progresivno rastu uslijed renalne insuficijencije. Bilirubin i transaminaze mogu rasti, premda je zatajivanje jetre neuobičajeno.

Do 50% bolesnika u teškoj sepsi razvije relativnu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde (npr. normalan ili blago povišen bazalni kortizol čija se vrijednost ne povisuje kao odgovor na dodatni stres ili egzogeni ACTH). Funkciju nadbubrežne žlijezde može se odrediti mjerenjem serumskog kortizola u 8 sati ujutro; vrijednost <5 mg/dl je nedostatna. Drugi način je da se odredi vrijednost kortizola prije i nakon injekcije 250 μg sintetičkog ACTH; porast za <9 μg/dl smatra se nedovoljnim. No, većina liječnika jednostavno primjenjuju nadomjesne doze kortikosteroida bez prethodnog testiranja.

Hemodinamsko praćenje pomoću plućnog arterijskog katetera može se koristiti kad je nejasan tip šoka ili kad je potrebno dati veliki volumen tekućine (npr. >4 do 5 L 0,9% fiziološke otopine). Za razliku od hipovolemičnog šoka, vjerojatnije je da će u septičnom šoku minutni volumen biti normalan ili povišen, a periferni žilni otpor smanjen. Niti centralni venski tlak (CVT), ni plućni kapilarni tlak (engl. pulmonary artery occlusion pressure = PAOP) neće biti abnormalni, za razliku od hipovolemičnog, opstruktivnog ili kardiogenog šoka (vidi str. 560). Ultrazvuk srca (uključujući transezofagealni ultrazvuk) korisna je alternativa za procjenu srčanog rada.

Prognoza i liječenje

Ukupna smrtnost bolesnika u septičnom šoku se smanjuje i sada iznosi ~40% (kreće se od 10–90% ovisno o osobinama bolesnika). Loš ishod obično nastupa kad se agresivno liječenje ne primjeni u ranoj fazi (npr. unutar 6 sati od postavljanja sumnje na sepsu). Kada nastupi teška laktacidoza uz dekompenziranu metaboličku acidozu i multiorgansko zatajivanje, vrlo je vjerojatno da će septični šok postati ireverzibilan i koban.

Bolesnike u septičnom šoku treba liječiti u JIL–u. Potrebno je pratiti (vidi i str. 513): sistemski krvni tlak, CVT, pulsnu oksimetriju, ABS, glukozu, laktat i elektrolite u krvi, parametre bubrežne funkcije i ako je moguće sublingvalni PCO2. Potrebno je pomoću urokatetera mjeriti volumen izlučenog urina (diurezu), kao dobar pokazatelj bubrežne funkcije.

Nadoknadu tekućine s 0,9% fiziološkom otopinom treba primjenjivati dok CVT ne dostigne 8 mmHg (10 cm H2O) ili PAOP ne dostigne 12–15 mmHg. Oligurija uz hipotenziju nije kontraindikacija za obilnu nadoknadu tekućine. Volumen tekućine koji je potrebno nadoknaditi često višestruko nadilazi normalni volumen krvi i može doseći 10 L u 4–12 sati. PAOP ili ultrazvuk srca mogu pomoći u otkrivanju ograničenja funkcije lijeve klijetke ili predstojećeg plućnog edema zbog preopterećenja tekućinom.

Ako bolesnik ostaje hipotenzivan i nakon što se postigne ciljni CVT ili PAOP, može se primijeniti dopamin u svrhu podizanja srednjeg arterijskog tlaka do najmanje 60 mmHg. Kada doza primijenjenog dopamina prelazi 20 μg/kg/min, može se dodati i drugi vazopresor, tipično noradrenalin. Vazokonstrikcija koja nastaje zbog visokih doza dopamina i noradrenalina predstavlja rizik za organsku hipoperfuziju i acidozu, a za te lijekove nije dokazano da poboljšavaju preživljenje.

Kisik se daje preko maske ili nosnog nastavka. Endotrahealna intubacija i mehanička ventilacija primjenjuju se u slučaju zatajivanja disanja (vidi str. 544).

Antibiotike treba primijeniti parenteralno, ali nakon što se uzmu uzorci krvi, tjelesnih tekućina i brisevi rana za bojenje po Gramu i izradu kultura. Rana empirijska terapija je od iznimne važnosti i može spasiti život; izbor antibiotika ovisi o vjerojatnom izvoru infekcije, bolničkom okružju, poznavanju uzročnika i njihove osjetljivosti specifičnih za određeni odjel i ranijem mikrobiološkom nalazu.

Jedan od režima liječenja septičnog šoka nepoznatog uzročnika je gentamicin ili tobramicin 5,1 mg/kg IV 1×/dan plus cefalosporin 3. generacije (cefotaksim 2 g svakih 6–8 sati ili ceftriakson 2 g 1×/dan, ili ako se sumnja na Pseudomonas, ceftazidim 2 g IV svakih 8 h). Druga mogućnost je ceftazidim plus fluorokinolon (npr. ciprofloksacin). Monoterapija maksimalnom dozom ceftazidima (2 g IV svakih 8 h) ili imipenema (1 g IV svakih 6 h) može biti učinkovita, no ne preporučuje se.

Vankomicin se mora dodati ako se sumnja na rezistentne stafilokoke ili enterokoke. Ako je izvor infekcije u trbuhu, potrebno je uključiti i lijek učinkovit protiv anaeroba (npr. metronidazol). Nakon što pristigne nalaz kulture i osjetljivosti na antibiotike, režim liječenja se prilagođava nalazu. Antibiotici se nastavljaju primjenjivati nekoliko dana po razrješenju šoka i smirivanju znakova infekcije.

Apsces se mora drenirati, a nekrotično tkivo kirurški odstraniti (npr. infarcirano crijevo, gangrenozni žučnjak, apscedirani uterus). Ukoliko se septična žarišta ne uklone, bolesnikovo stanje će se pogoršavati unatoč antibiotskoj terapiji.

Stroga regulacija glukoze u krvi poboljšava ishod kod bolesnika u kritičnom stanju, čak i u onih koji nisu bolovali od dijabetesa. Kontinuirana infuzija inzulina (kristalni u dozi od 1–4 i.j./h) se titrira tako da se razina glukoze u krvi održava između 4,4 i 6,1 mmol/L. Takav pristup zahtjeva često određivanje glukoze u krvi (npr. svakih 1–4 h).

Terapija kortikosteroidima se čini korisna, a doze su supstitucijske, a ne farmakološke. Jedan režim terapije sastoji se od hidrokortizona 50 mg IV svakih 6 sati (ili 100 mg svakih 8 sati) plus fludrokortizon 50 μg PO 1×/ dan tijekom hemodinamske nestabilnosti i slijedeća 3 dana.

Aktivirani protein C (drotrekogin alfa), rekombinantni lijek s fibrinolitičkom i protuupalnom aktivnošću, čini se učinkovit u teškoj sepsi i septičnom šoku, ako se terapija započne rano; korist je dokazana samo u bolesnika sa značajnim rizikom smrti definiranim APACHE II skorom >25 (vidi TBL. 63–4 na str. 517). Doza iznosi 24 μg/kg/h u kontinuiranoj infuziji kroz 96 sati. Krvarenje je najčešća komplikacija i zato su kontraindikacije: hemoragični moždani udar unazad 3 mjeseca, intrakranijske ili spinalne operacije unazad 2 mjeseca, akutna trauma s rizikom krvarenja i intrakranijske novotvorine. Procjena rizika i učinkovitosti je potrebna i u ostalih bolesnika s povećanim rizikom od teškog krvarenja (npr. u bolesnika s trombocitopenijom ili nedavnim krvarenjem iz probavnog trakta, onih koji paralelno primaju heparin ili su nedavno uzimali acetilsalicilnu kiselinu (ASK) ili druge antikoagulanse).

Ostali terapijski postupci u teškoj sepsi su snižavanje povišene tjelesne temperature i rano liječenje bubrežnog zatajivanja (npr. kontinuiranom veno–venskom hemofiltracijom).

Studije s monoklonskim protutijelima protiv lipidne A frakcije endotoksina, leukotriena i faktora tumorske nekroze su bile neuspješne.