Epilepsija (konvulzije)

(Vidi i Febrilne konvulzije na str. 2374 i Neonatalna epilepsija na str. 2375.) 214. EPILEPSIJA (KONVULZIJE)

Epileptični napadaj je abnormalno, neregulirano električno izbijanje koje se pojavljuje unutar sive tvari moždane kore i prolazno ometa normalnu funkciju mozga. Epileptični napadaj obično dovodi do poremećaja svijesti, poremećenih senzacija, nevoljnih kretnji ili konvulzija.

Jedan izolirani epileptični napadaj može se isprovocirati u normalnom mozgu sa prolaznim stresnim faktorima (npr. hipoksija, hipoglikemija; kod djece febrilitet). Epileptični poremećaj (epilepsija) se dijagnosticira kad bolesnik ima 2 napadaja koji nisu povezani sa prolaznim stresnim faktorima.

TABLICA 214–1

UZROCI EPILEPSIJE

UZROK

PRIMJERI

Autoimune bolesti

Cerebralni vakulitis, multipla skleroza (rijetko)

Edem mozga

Eklampsija, hipertenzivna encefalopatija, opstrukcija sinusa

Ishemija mozga

Adams–Stokesov sindrom, tromboza venskog sinusa u mozgu, emolični moždani udari, vaskulitis

Trauma mozga

Oštećenje pri porodu, fraktura lubanje, penetrirajuće ozljede

Infekcije SŽS–a

AIDS, apsces mozga, malarija falciparum, meningitis, neurocisticerkoza, neurosifilis, bjesnoća, toksoplazmoza, virusni encefalitis

Kongenitalne ili razvojne anomalije mozga

Genetski poremećaji (npr. nemir petog dana*, bolesti odlaganja lipida, npr. Tay–Sachsova bolest), poremećaj migracije neurona (npr. heterotopije)

Lijekovi/droge

Koji(e) uzrokuju epileptične napadaje: kokain, ostali stimulatori SŽS–a, ciklosporin, takrolimus, pentilentetrazol, pikrotoksin, strihnin

Lijekovi koji snižavaju prag podražaja: aminofilin, antidepresivi, sedirajući antihistaminici, antimalarici, neki antipsihotici (npr. klozapin), buspiron, fluorokinoloni, teofilin

Ekspanzivne tvorbe mozga

Intrakranijalna hemoragija, tumori

Hiperpireksija

Vrućica, toplotni udar

Metabolički poremećaji

Često: hipokalcijemija, hipoglikemija, hiponatrijemija; rjeđe: aminoacidurije, hiperglikemija, hipomagnezijemija, hipernatrijemija

Poremećaji vezani uz promjene tlaka

Dekompresijska bolest, hiperbarična terapija kisikom

Sindromi ustezanja

Alkohol, anestetici, barbiturati, benzodijazepini

*Nemir petog dana (benigni neonatalni epileptični napadaji) označava toničko–kloničke konvulzije koje se javljaju u dobi između 4 i 6 dana u inače zdrave novorođenčadi; jedan oblik je nasljedan.

Etiologija i klasifikacija

Epileptični poremećaji su simptomatski (tj. simptom poznatog uzroka kao što je moždani udar ili tumor—vidi TBL. 214–1) ili idiopatski (bez poznatog uzroka). Idiopatski poremećaji vjerojatno imaju genetsku podlogu.

Epileptični napadaji se dijele na generalizirane i parcijalne. Kod generaliziranih napadaja, električna izbijanja nastaju difuzno te zahvaćaju čitavu moždanu koru obje hemisfere od početka napadaja, a svijest je obično poremećena. Generalizirani napadaji su najčešće uzrokovani metaboličkim poremećajima ili povremeno genetskim poremećajima. U generalizirane napadaje spadaju infantilni spazmi i absans, toničko–klonički, atonički i miokloni napadaji.

Parcijalni napadaji (koji nastaju u korteksu) najčešće nastaju radi strukturalnih abnormalnosti. Pretjerana neuronalna izbijanja počinju u moždanoj kori. Parcijalni napadaji mogu biti jednostavni (bez poremećaja svijesti) ili kompleksni (sužena svijest, bez potpunog gubitka svijesti). Parcijalni napadaji se mogu proširiti i aktivirati čitav veliki mozak obostrano što se očituje kao generalizirani napadaj. Aktivacija se može dogoditi tako brzo da početni parcijalni napadaj nije vidljiv, ili generalizirani napadaj može slijediti nakon brzog parcijalnog napadaja (sekundarna generalizacija).

Idiopatski epileptični napadaji počinju između 2 i 14. godine. Incidencija simptomatskih epileptičnih napadaja je najveća kod rođenja i starijih. Epileptični napadaji koji se pojavljuju prije 2 godine života su najčešće uzrokovani razvojnim poremećajima, traumama kod poroda ili metaboličkim poremećajima. Mnogi epileptični napadaji koji počinju u odrasloj dobi su radi moždane traume, apstinencije od alkohola, tumora ili cerebrovaskularne bolesti; za 50% epileptičnih napadaja nije poznat uzrok. Epileptični napadaji kod starijih su najčešće radi tumora ili moždanog udara. Posttraumatski napadaji se pojavljuju nakon 25–75% slučajeva trauma glave s frakturom kostiju lubanje, intrakranijalnom hemoragijom ili žarišnim neurološkim ispadom.

Ponekad psihijatrijski bolesnici simuliraju epileptične napadaje (neepileptični napadaji ili pseudonapadaji).

Simptomi i znakovi

Epileptičnim napadajima može prethoditi aura osjetilnih ili psihičkih manifestacija (npr. nelagoda u želucu, okus pokvarenog mesa). Većina epileptičnih napadaja završe spontano nakon 1–2 minute. Postiktalno stanje može biti nakon napadaja (najčešće generaliziranog), a karakteriziran je dubokim snom, glavoboljom, smetenošću i osjetljivošću u mišićima; ovo stanje traje od minute do nekoliko sati. Ponekad postiktalni period uključuje Toddovu paralizu, prolazni neurološki poremećaj na mjestu kontralateralno fokusu epileptičnog napadaja.

Većina bolesnika ima uredan neurološki nalaz između napadaja, premda visoke doze antiepileptika mogu smanjiti budnost. Svaki progresivni duševni poremećaj je obično povezan s neurološkim poremećajima koji su uzrokovali napadaje više nego sami napadaji. U rijetkim slučajevima, epileptični napadaji ne prestaju.

Jednostavni parcijalni napadaji: Motorni, senzorni ili psihomotorni simptomi se javljaju bez poremećaja svijesti. Specifični simptomi se pojavljuju vezano uz zahvaćeno područje mozga (vidi TBL. 214–2). Kod Jacksonovih napadaja, fokalni motorički simptomi se javljaju u jednoj šaci i zatim se prošire na čitavu ruku. Ostali parcijalni napadaji zahvaćaju prvo lice, zatim se šire u ruku i nogu. Neki parcijalni napadaji počinju sa odizanjem ruke i okretanjem glave prema ruci koja se kreće. Neki se prošire na generalizirane napadaje.

Kompleksni parcijalni napadaji: Aura često prethodi napadaju. Tijekom napadaja bolesnici mogu zuriti, izvoditi automatske nesvrsishodne radnje, ispuštati čudne zvukove, braniti se. Svijest je poremećena, ali bolesnici su djelomično svjesni okoline (svjesno se povlače od opasnosti iz okoline). Motorički simptomi se povlače nakon 1–2 minute, ali smetenost i dezorijentacija se nastavljaju slijedećih 1–2 minute.

Bolesnik može zadobiti udarac tijekom napadaja ili dok dolazi k svijesti nakon generaliziranog epileptičnog napadaja. Neprovocirano agresivno ponašanje nije uobičajeno. Epileptični napadaji s izvorom u lijevom temporalnom režnju mogu uzrokovati abnormalnosti verbalne memorije; u desnom temporalnom režnju mogu uzrokovati vidno prostorne abnormalnosti. Incidencija psihijatrijskih poremećaja je veća u bolesnika s temporalnom epilepsijom nego u općoj populaciji. Psihološke probleme ima 33% bolesnika, 10% shizofreniju ili depresivnu psihozu.

Između napadaja, mnogi bolesnici promijene svoje ponašanje, u smislu religioznosti, hipergrafije, izražene ovisnosti o drugim osobama, promijenjenoj seksualnosti.

Parcijalna kontinuirana epilepsija: Ovaj oblik fokalne motoričke epilepsije obično zahvaća ruku ili jednu stranu lica; epileptični napadaji se ponavljaju svakih nekoliko sekundi ili minuta danima ili godinama. U odraslih je uzrok obično anatomsko oštećenje (npr. moždani udar). U djece je to obično žarišni upalni proces mozga (npr. Rasmussenov encefalitis), vjerojatno prouzročen virusnom infekcijom ili autoimunim procesom.

TABLICA 214–2

MANIFESTACIJE PARCIJALNIH EPILEPTIČNIH NAPADAJA PREMA LOKALIZACIJI

ŽARIŠNE MANIFESTACIJE

PODRUČJE OŠTEĆENJA

Bilateralni tonički stav tijela

Frontalni korteks (premotorička regija)

Jednostavni kontralateralni pokreti (npr. trzaji udova, Jacksonov marš)

Frontalni koretks

Okretanje glave ili očiju

Premotorička regija

Poremećen osjet okusa (disgeuzija)

Insula

Visceralni ili autonomni simptomi (npr. epigastrična aura, salivacija)

Frontalni korteks, inzularno, orbitalno

Mirisne halucinacije

Anteromedijalni temporalni korteks

Pokreti žvakanja, salivacija, prestanak govora

Amigdala, regija operkula

Kompleksni automatizmi

Temporalni režanj

Vidne halucinacije (formirane slike)

Stražnji dio temporalnog režnja ili amigdala i hipokampus

Lokalizirane senzorne promjene (npr. mravinjanje ili parestezije u udovima ili polovici tijela)

Parijetalni korteks (senzorni korteks)

Vidne halucinacije (neformirane slike)

Okcipitalna regija

Generalizirani napadaji: Svijest je obično poremećena i motorička funkcija je abnormalna od početka.

Infantilni spazmi su karakterizirani naglom fleksijom ruku, antefleksijom trupa i ekstenzijom nogu. Napadaji traju nekoliko sekundi i ponavljaju se više puta u toku dana. Pojavljuju se samo u prvih pet godina života, nakon toga se zamjenjuju ostalim uzrocima epileptičnih napadaja. Često su pridruženi poremećaji u razvoju.

Absans napadaji (prije zvani petit mal) su kratkotrajne iznenadne epizode gubitka svijesti koje traju 10–30 sekundi, s treptanjem očiju; aksijalni tonus muskulature može i ne mora biti snižen. Bolesnici ne padaju i nemaju konvulzija; naglo prekidaju radnju, te isto tako naglo nastavljaju započetu radnju, bez da su svjesni nakon toga da su imali napadaj. Genetski su uzrokovani i pojavljuju se u djece. Bez terapije, ta vrsta napadaja se pojavljuje nekoliko puta dnevno. Napadaji se pojavljuju kad bolesnici sjede mirno, mogu biti posljedica hiperventilacije a rijetko se događaju tijekom napora. Atipični absans napadaji traju duže, udruženi su s više naglašenim automatskim pokretima i uzrokuju manje izraženo stanje svjesnosti. Mnogi bolesnici imaju anamnezu oštećenja živčanog sustava, zastoja u razvoju ili ostalih vrsta napadaja. Često se nastavljaju u odrasloj dobi.

Atonički napadaji se javljaju kod djece. Očituju se brzim, potpunim gubitkom tonusa muskulature i gubitkom svijesti. Djeca padnu na pod uz veliki rizik za traume posebno za traume glave.

Generalizirani toničko–klonički napadaji (ponekad se nazivaju primarno generalizirani napadaji) tipično započinju uzvikom; nastavljaju se gubitkom svijesti i padom, nakon čega slijedi tonička, zatim klonička kontrakcija muskulature. Česte su urinarna i fekalna inkontinencija i pjena na ustima. Napadaji traju 1 do 2 minute. Sekundarno generalizirani toničko– klonički napadaji mogu započeti s jednostavnim parcijalnim ili kompleksim napadajima.

Miokloni napadaji su kratki trzaji udova ili trupa. Mogu se ponavljati i dovesti do toničko–kloničkih napadaja. Za razliku od ostalih napadaja s obostranim motoričkim pokretima, svijest nije poremećena ukoliko se ne pojave generalizirani napadaji.

Juvenilne mioklone epilepsije se pojavljuju tijekom djetinjstva ili adolescencije. Napadaji počinju s nekoliko obostranih sinkroniziranih mioklonih trzaja nakon čega u 90% slučajeva dolazi do generaliziranih toničko–kloničkih napadaja. Često se pojavljuju ujutro nakon buđenja, posebno nakon deprivacije spavanja ili konzumiranja alkohola.

Febrilne konvulzije se pojavljuju zajedno s povišenom tjelesnom temperaturom i bez intrakranijalne infekcije; treba ih shvatiti kao tip provociranih napadaja. Zahvaćaju oko 4% djece od 3 mjeseca do 5 godina (vidi str. 2374). Benigne febrilne konvulzije su kratkotrajne, pojavljuju se u jednom navratu i izgledaju kao generalizirani kloničko–tonički napadaji. Komplicirane febrilne konvulzije su fokalne, traju >15 min, te se pojavljuju 2 ili više puta unutar 24 sata. Općenito, u oko 2% bolesnika s febrilnim konvulzijama razvije se epilepsija. Međutim, vjerojatnost za ponavljane febrilnih konvulzija i pojavu epilepsije je veća u djece s kompliciranim febrilnim konvulzijama, već postojećim neurološkim abnormalnostima, u djece mlađe od 1. godine, te kad je pozitivna obiteljska anamneza na febrilne konvulzije.

Epileptični status: Generalizirani konvulzivni epileptični status je toničko–klonički napadaj koji traje od 5–10 minuta, ili dva ili više napadaja između kojih bolesnik u potpunosti ne dolazi k svijesti. Prethodna definicija od 30 minuta je izmijenjena radi potrebe što hitnijeg zbrinjavanja ovog stanja. Neliječen epileptični status koji traje >60 minuta može dovesti do trajnog oštećenja mozga; napadaji koji traju još dulje mogu završiti letalno. Uzroci su brojni, a uključuju i nagli prekid (ustezanje) antiepileptika.

Dijagnoza

Obradom se mora utvrditi je li se napadaj (moguća npr. sinkopa, srčane aritmije ili predoziranje drogama) dogodio, a zatim treba identificirati vjerojatni razlog ili uzroke. Bolesnici s novodijagnosticiranom epilepsijom se obrađuju u hitnoj službi. Bolesnici koji imaju epilepsiju poznatu od ranije mogu se obraditi u redovnoj ambulanti.

Anamneza: Klasična epileptična aktivnost, ugriz jezika, inkontinencija, prolongirani gubitak svijesti nakon čega slijedi konfuzno stanje ili aura govore u prilog epileptičnom napadaju. Anamneza treba sadržavati podatke o prvom i slijedećim napadajima (npr. trajanje, učestalost, najkraći i najdulji period između napadaja, aura, postiktalno stanje, predisponirajući čimbenici). Isto tako, trebalo bi utvrditi rizične faktore za napadaje (npr. prethodna trauma glave, uživanje droga ili apstinencija, neredovito uzimanje antiepileptika, pozitivna obiteljska anamneza na epilepsiju ili neurološke poremećaje).

Neurološki pregled: Fizikalni pregled je gotovo uvijek uredan kad su napadaji idiopatski, no može se manifestirati simptomatskim epileptičnim napadajima. Febrilitet i meningealni sindromi upućuju na meningitis, subarahnoidalnu hemoragiju ili encefalitis. Edem papile n. optikusa upućuje na povišen intrakranijalni tlak. Fokalni neurološki poremećaji (npr. asimetrija refleksa ili mišićne snage) može upućivati na anatomske abnormalnosti (npr. tumor). Lezije na koži mogu upućivati na neurokutani sindrom (npr. pjege na koži boje kave—cafe au lait—kod neurofibromatoze, hipomelaninske makule ili mrlje poput neštavljene kože kod tuberozne skleroze).

Pretrage: Za bolesnike u kojih je već dijagnosticirana epilepsija a koji imaju uredan ili nepromijenjen neurološki status, nije potrebna velika obrada osim određivanja koncentracije antiepileptika u krvi, izuzetak su situacije kad postoje simptomi ili znakovi traume ili metaboličkog poremećaja.

Za bolesnike s novodijagnosticiranom epilepsijom ili patološkim neurološkim statusom, CT mozga je potreban da bi se isključila tumorska tvorba ili hemoragija. Ako je CT negativan, treba uraditi MR mozga jer omogućuje bolje razlučivanje tumora mozga i apscesa a može otkriti vensku trombozu i herpesni encefalitis. Treba učiniti laboratorijske pretrage radi isključivanja metaboličkih poremećaja: KKS, glukoza u serumu, ureja, kreatinin, Na, Ca, Mg, P i jetrene testove. Ako se sumnja na meningitis ili drugu infekciju SŽS–a, a CT mozga je uredan, treba uraditi lumbalnu punkciju. EEG se mora učiniti da bi se utvrdio epileptični status kompleksnih parcijalnih ili absans napadaja. Bolesnici koji su pri punoj svijesti s urednim nalazima CT–a i MR–a mozga i laboratorijskim nalazima, mogu učiniti EEG ambulantno.

Kod kompleksnih parcijalnih napadaja temporalnog režnja fokusi locirani u temporalnom režnju (šiljci ili spori valovi) se javljaju između napadaja (interiktalno). Kod generaliziranih toničko–kloničkih napadaja, interiktalne EEG promjene se mogu manifestirati kao simetrična izbijanja oštrih i sporih (4–7 Hz) aktivnosti. Kod sekundarno generaliziranih napadaja EEG može pokazati fokalne električne promjene. Kod absans napadaja, šiljci i spori valovi se javljaju 3/sekundi. Kod juvenilne mioklone epilepsije, karakteristični su 4–6 Hz polišiljci i valovi.

Dijagnoza se postavlja klinički i ne može se isključiti urednim EEG nalazom. EEG teže registrira abnormalnosti ako su napadaji rijetki. Od svih bolesnika za koje je konačno dokazano da imaju epilepsiju, u 30% bolesnika prvi EEG je uredan, dok drugi EEG nakon uskraćivanja sna (spavanja) otkriva abnormalnosti u 50% slučajeva. Neki bolesnici nikada nisu imali abnormalan EEG nalaz.

Video/EEG monitoring koji traje 1–5 dana može omogućiti da se odredi tip i učestalost epileptičnih napadaja (epilepsija frontalnog režnja ili pseudonapad) te utjecati na odabir odgovarajuće terapije.

Prognoza i liječenje

Terapija rješava napadaje 1/3 bolesnika, a učestalost napadaja smanjuje za >50% u ostale 1/3 bolesnika. Oko 60% bolesnika čiji su epileptični napadaji dobro kontrolirani zahvaljujući antiepilepticima (AEL) mogu prestati s terapijom i biti bez napadaja.

Najbolje liječenje je uklanjanje uzroka kad god je moguće. Ukoliko se uzrok ne može utvrditi ili ukloniti potrebni su AEL, osobito nakon drugog napadaja. Korisnost antikonvulziva nakon prvog epileptičnog napadaja je upitna, pa rizike i dobre strane trebaju raspraviti i usuglasiti s bolesnikom.

Tijekom napadaja treba spriječiti ozljede oslobađajući vrat od zategnute odjeće i stavljanjem jastuka ispod glave. Nije dobro pokušavati rukama sprječavati ugriz jezika jer može ozlijediti zube bolesnika ili prste osobe koja pokušava pomoći. Bolesnike bi trebalo položiti na bok radi prevencije aspiracije. Potrebno je poučiti kolege s posla i članove obitelji o ovim postupcima.

Dok se napadaji potpuno ne kontroliraju, bolesnici ne bi smjeli raditi poslove koji im ugrožava život (npr. vožnja, plivanje, penjanje, kupanje u kadi). Kad su napadaji pod kontrolom (nakon >6 mj.), uz potrebne mjere opreza bolesnici mogu izvršavati ove radnje, i bolesnike treba podupirati da vode normalan život uključujući vježbanje i socijalne aktivnosti. U nekim državama liječnici su dužni prijaviti bolesnike s epileptičnim napadajima Odjelu za motorna vozila, premda je u većini država vožnja dozvoljena bolesnicima kod kojih nema napadaja više od 6 mjeseci.

Kokain i neke druge droge (npr. fenciklidin, amfetamin) mogu izazvati epileptični napadaj pa ih treba izbjegavati. Uživanje alkohola treba svesti na najmanju moguću mjeru. Neki lijekovi (npr. haloperidol, fenotijazini) mogu sniziti prag za napadaje pa ih treba izbjegavati.

Članove bolesnikove obitelji treba educirati o postupcima vezanim uz bolest ali istodobno i smanjiti njihovu pretjeranu zaštitničku ulogu. Bolesniku treba pružiti potporu i spriječiti invalidnost. Institucionalni smještaj treba biti rješenje samo za teško duševno zaostale osobe ili za osobe koje imaju učestale napadaje tvrdokorne na terapiju.

Akutni epileptični napadaji i epileptični status: Većina epileptičnih napadaja prestane spontano za nekoliko minuta i ne zahtijeva hitnu farmakoterapiju. Epileptični status i većina napadaja koji traju >5 minuta zahtijevaju primjenu AEL i praćenje respiratornog statusa. Intubacija je nužna ukoliko je ugrožena prohodnost dišni putova. Potrebno je što brže uspostaviti venski put i dati lorazepam 0,05– 0,1 mg/kg IV 2 mg/min. Ponekad su potrebne i veće doze. Ako napadaji ne prestaju nakon 8 mg, daje se fosfenitoin 10 do 20 PE (ekvivalenata fenitoina)/kg IV brzinom od 100–150 PE/min; drugi izbor je fenitoin 15–20 mg/kg IV 50 mg/min. Ponovljeni napadaji zahtijevaju dodatnih 5–10 PE/kg fosfenitoina ili 5–10 mg/kg fenitoina. Ako se napadaji javljaju nakon davanja lorazepama i fenitoina znači da se radi o refraktornom statusu epileptikusu. Preporuke za treći AEL su različite a uključuju: fenobarbital, propofol, midazolam i valpoat. Fenobarbital 15–20 mg/kg IV 100/mg/min (djeci 3 mg/kg/min); kontinuirani napadaji zahtijevaju dodatnih 5–10 mg/kg. Početna doza valproata je 10–15 mg/kg IV. Ako u tom trenutnu bolesnik i dalje ima epileptične napadaje, potrebna je intubacija i opća anestezija. Sporno je koji je anestetik optimalan, no mnogi liječnici koriste propofol 15–20 mg/kg brzinom od 100 mg/min ili pentobarbital 5–8 mg/ kg (početna doza) a zatim u infuziji 2–4 mg/ kg/sat dok se epileptiformne promjene na EEG–u ne suprimiraju. Inhalacijski anestetici se rijetko koriste. Nakon početne terapije, potrebno je utvrditi i liječiti uzrok epileptičnog statusa.

Posttraumatski napadaji: Profilaktični antikonvulzivi se daju ako trauma glave dovede do frakture lubanje, intrakranijalne hemoragije ili fokalnog neurološkog ispada. Ovi lijekovi smanjuju rizik od napadaja u 1. tjednu nakon traume, no ne utječu na pojavu napadaja koji se javljaju kao posljedica trajnih oštećenja nakon više mjeseci ili godina. Ako se nakon tjedan dana ne pojave napadaji, AEL treba ukinuti.

Dugotrajno liječenje: Ne postoji antikonvulzivni lijek koji može kontrolirati sve tipove epileptičnih napadaja. Pojedini bolesnici zahtijevaju različitu terapiju, pa često i više lijekova.

Lijek izbora za određenu vrstu epileptičnog napadaja se počinje davati u relativno niskoj dozi koja se zatim povećava kroz 1 do 2 tjedna do standardne terapijske doze, ovisno o bolesnikovoj tjelesnoj masi. Kad se dostigne terapijska razina treba izmjeriti koncentraciju AEL u krvi. Ako se napadaji nastavljaju ili je razina AEL niska, doza lijeka se pomalo povećava. Ako se toksičnost razvije prije nego se napadaji obuzdaju, doza lijeka se smanjuje na prethodnu (netoksičnu) dozu. Zatim se postupno uvodi drugi lijek dok se ne postigne kontrola napadaja. Bolesnike treba pratiti radi moguće interakcije lijekova. Početni lijek koji je bio nedjelotvoran se smanjuje te konačno potpuno ukida. Uzimanje više AEL treba izbjegavati radi incidencije neželjenih nuspojava. Dodavanje drugog lijeka pomaže kod 10% bolesnika, no incidencija neželjenih nuspojava se udvostručuje. Mnogi lijekovi mijenjaju koncentraciju AEL u krvi i obrnuto. Liječnici bi trebali biti upoznati sa svim interakcijama lijekova prije nego ih propišu.

Jednom kad se napadaji obuzdaju, lijek treba nastaviti primjenjivati bez prestanka dok bolesnici nisu bez napadaja 1–2 godine. Tada treba razmišljati o ukidanju lijeka. Većina AEL se može postupno smanjivati za oko 10% kroz dva tjedna. Relapsi su češći kod bolesnika koji imaju epilepsiju od djetinjstva, koji trebaju više od jednog AEL, koji su imali napadaj dok su uzimali AEL, koji su imali parcijalni ili miokloni napadaj, onima koji imaju u podlozi encefaloipatiju ili su imali patološki EEG unatrag 1 godinu. Od onih koji imaju relaps, 60% ih ima unutar 1 godine, a 80% tijekom 2 godine.

Najučinkovitiji AEL za dugoročnu primjenu i njihove početne doze za djecu i odrasle navedene su u TBL. 214–3.

TABLICA 214-3

ANTIEPILEPTICI

LIJEKa

INDIKACIJE

DJECA

ODRASLIb

TERAPIJSKA DOZA

TOKSIČNA DOZA

NEŽELJENI UČINCI

Acetazolamid

Refraktorni absans napadaji

4–15 mg/kg bid (max. 1 g/d)

4–15 mg/kg bid (max. 1 g/d)

Nije definirana

>25 μg/ml

Bubrežni kamenci, dehidracija nistagmus, GI

Karbamazepinc

Parcijalni napadaji, generalizirani napadaji, miješani napadaji (ne–absans ili miokloni napadaji)

<6 god.:

Tablete: 5–10 mg/kg bid

Suspenzija: 2.5–5 mg/kg qid

6–12 god.:

Tablete: 100 mg bid

Suspenzija: 2,5 ml qid

>12 god.:

Tablete 200 mg bid

Suspenzija: 5 ml qid

200–600 mg bid

4–12 μg/ml (17–51 μmol/L)

>14 μg/ml (>59 μmol/L)

Dvoslike, vrtoglavica, nistagmus, GI tegobe, dizartrija, letargija, leukopenija (3000–4000/μl)

Idiosinkratski: granulocitopenija, trombocitopenija, hepatotoksičnost, aplastična anemija

Klonazepam

Lennox–Gastautov sindrom (atipični petit mal), akinetski i miokloni napadaji (kao monoterapija ili dodatna terapija); moguće petit mal napadaji refraktorni na sukcinimid (npr. etosukcimid)

Početna doza, 0,01 mg/kg bid do tid (max.: 0,05 mg/kg/dan); povisuje se za 0,25–0,5 mg kroz 3 dana dok se napadaji ne kontroliraju ili se pojave neželjeni učinci

Doza održavanja, obično 0,03–0,06 mg/kg tid

Početna doza, 0,5 mg tid

Doza održavanja, do 5–7 mg tid; (max.: 20 mg/dan)

25 do 30 ng/ml

>80 ng/ml

Pospanost, ataksija, smetnje ponašanja; teške reakcije su rijetke, obično se razvija djelomična ili potpuna tolerancija na korisne učinke unutar 1–6 mjeseci

Etosuksimid

Absans napadaji

3–6 god.: 250 mg 1×/dan (max. dnevna doza: 20–40 mg/kg)

>6 god.: Početna doza, 250 mg bid; povisiti za 250 mg/dan svakih 4–7 dana (max. dnevna doza: 1500 mg)

250 mg bid; povećava se za 250–mg (max. dnevna doza: 1500 mg)

40–100 μg/ml (283–708 μmol/L)

>100 μg/ml (>708 μmol/L)d

Mučnina, letargija, vrtoglavica, glavobolja

Idiosinkratski: leukocitopenija ili pancitopenija, dermatitis, SLE

Fosfenitoin

Epileptični status, iste indikacije kao za IV fenitoin iste indikacije kao za IV fenitoin

10–20 PE/kg IV jednom; max. infuzija: 150 mg/min (u slučaju max srčane frekvencije pratiti rad srca i RR, što je nepotrebno kad je srčana frekvencija sporija)

Isto kao i kod djece

10–20 μg/ml (40–80 μmol/L)

>25 μg/ml (>99 μmol/L)

Ataksija, vrtoglavica, pospanost, glavobolja, svrbež, parestezije

Gabapentin

≥12 god.: Parcijalni napadaji sa i bez sekundarnih generaliziranih toničko–kloničkih napadaja (kao napadaji sa i bez sekundarnih generaliziranih toničko–kloničkih napadaja (kao dodatna terapija)

3 do 12 god.: Parcijalni napadaji (kao dodatna terapija)

≥12 god.: 300 mg tid (max. doza: 1200 mg tid)

3–12 god.: 12,5–20 mg/kg bid (max. doza: 50 mg/kg bid)

300 mg tid (max. doza: 1200 mg tid)

Nije definirana

Nije definirana

Pospanost, vrtoglavica, debljanje

3–12 god.: Pospanost, agresivnost, labilnost raspoloženja, hiperaktivnost

Lamotrigine

≥16 god.: Parcijalni napadaji (kao dodatna terapija)

≥2 god. (uključujući odrasle): Generalizirani napadaji kod Lennox–Gastautova sindroma (kao dodatna terapija)

≥16 god. (uključujući odrasle): Parcijalni ili generalizirani napadaji nakon ukidanja antikonvulziva koji induciraju jetrene enzimef

<16 god.: Sa antikonvulzivima koji induciraju jetrene enzime i bez valproata: Početna doza, 1 mg/kg bid kroz 2 tjedna, nakon toga 2,5 mg/kg bid kroz 2 tjedna, zatim 5 mg/kg bid (max. dnevna doza: 15 mg/kg ili 250 mg)

Sa antikonvulzivima koji induciraju jetrene enzime i valproat: Početna doza, 0,1 mg/kg bid kroz 2 tjedna, zatim 0,2 mg/kg bid kroz 2 tjedna, zatim 0,5 mg/kg bid (max. dnevna doza: 5 mg/kg ili 250 mg)

Sa valproatom, bez antikonvulziva koji induciraju jetrene enzime: Početna doza, 0,1–0,2 mg/kg bid kroz 2 tjedna, zatim 0,1–0,25 mg/kg bid kroz 2 tjedna, zatim 0,25–0,5 mg/kg bid (obično max. dnevna doza: 2 mg/kg ili 150 mg)

Sa antikonvulzivima koji induciraju jetrene enzime: 50 mg 1×/dan kroz 2 tjedna, zatim 50 mg bid 2 tjedna, zatim povisiti za 100 mg/dan kroz 1–2 tjedna do uobičajene doze održavanja (150–250 mg bid)

Sa valproatom (sa ili bez antikonvulziva koji induciraju jetrene enzime): 25 mg 1× dnevno svaki drugi dan, zatim 25 mg 1×/dan kroz 2 tjedna, zatim povisiti 25–50 mg/dan kroz 1–2 tjedna do doze održavanja (100 mg 1×/dan do 200 mg bid)

Nije utvrđena značajna povezanost između koncentracije u krvi i farmakološkog učinka

Glavobolja, vrtoglavica, pospanost, nesanica, umor, mučnina, povraćanje, dvoslike, ataksija, tremor,g svrbež (u 2–3%); može prijeći u Stevens–Johnsonov sindrom (kod 1/50–100 djece i 1/1000 odraslih), pogoršanje teških mioklonih epi napadaja

Levetiracetam

≥16 god Parcijalni napadaji (kao dodatna terapija)

250 mg bid (max. doza: 1500 mg PO bid)

500 mg bid (max. doza: 1500 mg bid)

Nije utvrđena značajna povezanost između koncentracije u krvi i farmakološkog učinka

Umor, slabost, nekoordiniranost, promjene u raspoloženju i ponašanju, povećani povećani rizik od infekcije

Fenobarbital

Generalizirani toničko–klonički i parcijalni napadaji, epileptični status, neonatalne konvulzije

Novorođenče: 3–4 mg/kg 1×/dan, zatim povisitih

Djeca: 5–8 mg/kg 1×/dan

1–5 god.: 3–5 mg/kg 1×/dan

6–12 god.: 4–6 mg/kg 1×/dan

Za epileptični status: 10–20 mg/kg (max. doza: 100 mg/min ili 2 mg/kg/min)

1,5–4 mg/kg prije spavanja

Za epileptični status: 15–20 mg/kg (max.: 60 mg/min ili 2 mg/kg/min)

10–40 μg/ml (43–129 μmol/L)

>40 μg/ml (>151 μmol/L)

Pospanost, paradoksalna hiperaktivnost u djece, nistagmus, ataksija, poteškoće s učenjem

Idiosinkratski: anemija, svrbež

Fenitoin

Toničko–klonički napadaji, kompleksi parcijalni napadaji, prevencija napadaja zbog neurokirurškog zahvata ili traume glave, konvulzivni epileptični status

Novorođenčad:

Početna doza, 2,5 mg/kg bid (doza održavanja: 2,5–4 mg/kg bid)

Za epileptični status:

6 mj.–3 god.: 8–10 mg/kg

4–6 god.: 7,5–9 mg/kg

7–9 god.: 7–8 mg/kg

10–16 god.: 6–7 mg/kg

4–7 mg/kg prije spavanja

Za epileptični status:

15–20 mg/kg IV

10–20 μg/ml (40–80 μmol/L)

>25 μg/ml (>99 μmol/L)

Megaloblastična anemija, hiperplazija gingive, osteopenija, hirzutizam, adenopatija

Kod visokih doza: nistagmus, ataksija, dizartrija, letargija, mučnina, povraćanje

Idiosinkratski: svrbež, eksfolijativni dermatitis, epi napadaji

Primidon

Parcijalni i generalizirani toničko–klonički napadaji

<8 god.: Početna doza, 50–125 mg prije spavanja, povisiti za 50–125 mg/dan kroz 3–7 dana (doza održavanja: 3–8 mg/kg tid)

Početna doza, 100–125 mg prije spavanja, zatim 100–125 mg bid kroz 4–6 dana i 100–125 mg tid kroz 7–9 dana, zatim 250 mg tid

5–12 μg/ml (23–55 μmol/L)

>15 μg/ml (>69 μmol/L)

Isto kao i za fenobarbital

Tiagabin

≥12 god. (uključujući odrasle): Dodatna terapija za parcijalne napadaje

4mg 1×/dan

4mg 1×/dan povisiti za 4–8 mg/dan svaki tjedan do max. doze 56 mg/dan (28 mg bid ili 14 mg qid)

Nije utvrđena značajna povezanost između koncentracij eukrvii farmakološk og učinka

Vrtoglavica, kognitivne smetnje, umor, malaksalost, tremor, bolovi u trbuhu

Topiramat

≥2 god. (uključujući odrasle): parcijalni i generalizirani toničko–klonički napadaji

2–16 god.: 0,5–1,5 mg/kg bid (ne premašiti 25 mg/dan)

50 mg 1×/dan (max. doza: 200 mg bid)

5–20 μg/ml (vjerojatno)

Smetenost, depresija, anoreksija, gubitak na težini, nefrolitijaza u 1–5%, psihoza u 1%

Valproat

Absans, kompleksni absans, parcijalni, toničko–klonički, ili miokloni napadaji, juvenilna mioklona epilepsija, infantilni spazmi, neonatalne ili febrilne konvulzije

Početna doza, 5 mg/kg bid ili tid, povisiti za 5–10 mg/kg/dan u tjednim intervalima (doza održavanja: 10–20 mg/kg tid)

Doza koja se postupno otpušta je 8–20% veća nego uobičajena ukupna doza

5 mg/kg tid (početi s nižom dozom i povisiti polako, posebno ako se uzimaju i drugi lijekovi; max. doza: 20 mg/kg tid)

50–100 μg/ml (prije jutarnje

(347–693 μmol/L)

>150 μg/ml (>900 μmol/L)

Mučnina, povraćanje, GI tegobe, dobitak na težini, prolazna alopecija (5%), prolazna slabost, prolazna neutropenija

Idiosinkratski: encefalopatija radi povišenog amonijaka

Rijetko, fetalna hepatalna nekroza u djece, liječi se s više AEL

Zonisamid

≥16 god. (uključujući odrasle): parcijalni napadaji (kao dodatna terapija)

1–2 mg/kg bid

100 mg 1×/dan do 300 mg bid

15–40 μg/ml (kod >30 μg/ml, mogući neželjeni učinci na SŽS)

>40 μg/ml

Sedacija, umor, ataksija, vrtoglavica, kognitivne smetnje (npr. nepronalaženje prave riječi), gubitak na težini, anoreksija; rjeđe depresija, psihoza, bubrežni kamenci

PE = ekvivalent fenitoina; bid = 2×/dan; tid = 3×/dan; qid = 4×/dan; q = svaki.

aMisli se na peroralnu primjenu ukoliko nije drugačije navedeno.

b70 kg ukoliko nije određena kilaža.

cIsta početna doza za tablete s regularnim i produženim otpuštanjem.

dNije dobro utvrđeno.

eMože imati posebne sinergističke učinke ako se uzima zajedno s valproatom.

fMetabolizam prvog antikonvulzivnog lijeka pojačava antikonvulziv koji inducira jetrene enzime a smanjuju antikonvulzivi koji inhibiraju jetren

gIncidencija svrbeža je smanjena sporijim povišenjem doze (posebno ako se lamotrigin dodaje valproatu).

hDoza se povećava ovisno o kliničkom učinku i koncentraciji u krvi.

iDoza se može podijeliti.

jMoguće manje nuspojava ako se daju pripravci lijeka produljenog djelovanja (sporijeg otpuštanja), a to može poboljšati suradljivost bolesnika bolje pridržava uzimanja propisanog lijeka).

Kada se zna odgovor na lijek, važnije je pratiti klinički tijek nego koncentraciju lijeka u krvi. Neki bolesnici imaju simptome toksičnosti lijeka pri niskim dozama, drugi podnose visoke doze lijeka bez simptoma.

Koncentracije lijeka u krvi su samo smjernice. Najbolja doza bilo kojeg antikonvulzivnog lijeka je najniža doza koja sprječava sve napadaje s najmanje nuspojava neovisno o koncentraciji u krvi.

Za generalizirane toničko–kloničke napadaje: fenitoin, karbamazepin i valproat su lijekovi izbora. Odraslima se fenitoin može dati u podijeljenoj dozi ili u jednoj dozi prije spavanja. Ukoliko se epileptični napadaji nastavljaju, cjelokupna dnevna doza se može oprezno povisiti na 600 mg, ali uz praćenje koncentracije u krvi. Toksičnost viših doza smanjuje se tako da se ukupna doza podijeli i uzima više puta dnevno.

Za parcijalne napadaje terapija započinje s karbamazepinom, derivatima karbamazepina (okskarbazepin) ili fenitoinom. Valproat je općenito manje djelotvoran, no može se uzeti u obzir. Noviji lijekovi (npr. gabapentin, lamotrigin, tiagabin, topiramat, vigabatrin, zonisamid) mogu biti djelotvorni, no njihova učinkovitost u odnosu na standardne AEL još nije utvrđena).

Za parcijalne napadaje lijek izbora je etosuksimid. Za atipične absans napadaje ili absans napadaje koji se javljaju uz ostale vrste napadaja, lijek izbora je valproat. Premda je klonazepam djelotvoran, česta je tolerancija na ovaj lijek. Acetazolamid se daje kod refraktornih slučajeva.

Infantilni spazmi, atonični napadaji i miokloni napadaji se teško liječe. Valproat je lijek izbora, nakon toga klonazepam. Etosuksimid je ponekad djelotvoran kao i acetazolamid (iste doze su za absans napadaje). Lamotrigin može imati neke prednosti; često se uzima s drugim antikonvulzivima koji utječu na dozu lamotrigina). Fenitoin ima ograničenu djelotvornost. Za infantilne spazme, obično su djelotvorni kortikosteroidi kad se daju 8–10 tjedana. Optimalna doza nije utvrđena. ACTH 20 do 60 jedinica IM jednom dnevno se može koristiti. Ketogena dijeta može pomoći, no teško se provodi. Karbamazepin može uzrokovati pogoršanje kod nekih bolesnika s primarno generaliziranim napadajima i multiplim epileptičnim napadajima.

Juvenilne miokone epilepsije dobro odgovaraju samo na pojedine antikonvulzive (npr. valproat) a drugi ih lijekovi mogu provocirati (npr. karbamazepin); obično se preporučuje doživotna terapija.

Antikonvulzivi se ne preporučuju kod febrilnih konvulzija osim ako dijete ima epilepsiju bez febrilnih konvulzija. Prije su mnogi liječnici propisivali antikonvulzive djeci s atipičnim febrilnim konvulzijama da bi spriječili epileptične napadaje koji nisu vezani uz febrilitet, no to se nije pokazalo učinkovito, a dugotrajno uzimanje fenobarbitala smanjuje sposobnost učenja.

Neželjeni učinci: Svi antikonvulzivi mogu izazvati alergijske promjene na koži nalik morbilima ili šarlahu i niti jedan nije potpuno siguran u trudnoći (TBL. 214–3).

Bolesnicima koji uzimaju karbamazepin potrebno je kontrolirati krvnu sliku rutinski tijekom prve godine. Ako se broj leukocita značajno smanjuje, lijek treba ukinuti. Neutropenija ovisna o dozi (neutrofili <1000 μL) je uobičajena i ukoliko se ne može uvesti zamjenski lijek, može se samo smanjiti doza trenutnog lijeka. Bolesnici koji uzimaju valproat bi trebali kontrolirati jetrene enzime svaka 3 mjeseca kroz godinu dana; ako se serumske transaminaze ili amonijak značajno povise (>2 puta od gornje granice normale), lijek treba ukinuti. Povišene vrijednosti amonijaka >1,5 puta od gornje granice normale, mogu se tolerirati.

Fetalni sindrom prouzročen antiepilepticima (rascjep nepca, rascjep usnice, srčane malformacije, mikrocefalija, zaostajanje u rastu, zakašnjeli razvoj, abnormalnosti lica, hipoplazija prstiju) javlja se u 4% djece žena koje su uzimale AEL u trudnoći. Od standardnih AEL, karbamazepin je najmanje teratogen, a valproat najviše. Nekontrolirani generalizirani napadaji tijekom trudnoće mogu dovesti do oštećenja ploda ili smrti, uzimanje AEL u trudnoći se preporučuje (vidi str. 2183). Etilni alkohol je više toksičan za razvoj ploda od bilo kojeg AEL. Folna kiselina sprječava rizik razvoja defekta neuralne cijevi pa je treba uzimati.

Operacija: Oko 10–20% bolesnika ima napadaje koji su refraktorni na AEL. Za većinu bolesnika čiji napadaji počinju iz lokalnog područja abnormalnog mozga, funkcija se poboljšava nakon resekcije epileptogenog žarišta. Neki bolesnici nemaju napadaje, no većini su potrebni antikonvulzivi. Kirurško liječenje zahtijeva detaljno praćenje i dijagnostičku obradu, ovi se bolesnici najbolje liječe u centrima specijaliziranim za epilepsiju.

Stimulacija n. vagusa: Povremena električna stimulacija lijevog n. vagusa s implantiranim elektrostimulatorom smanjuje broj parcijalnih napadaja za 1/3. Nakon što se elektrostimulator programira, bolesnici ga mogu aktivirati uz pomoć magneta kad predosjete epileptični napadaj.

Koristi se kao pomoćna (dodatna) terapija uz antikonvulzive. Neželjeni učinci su produbljenje glasa za vrijeme stimulacije, kašalj i promuklost. Komplikacije su minimalne. Trajanje pozitivnog učinka nije do kraja utvrđeno.