Neurotransmisija

Živčana stanica (neuron) proizvodi i provodi akcijski potencijal duž aksona, zatim prenosi signal preko sinapse otpuštajući neuroprijenosnike (neurotransmitere) što aktivira reakciju u drugom neuronu ili ciljnoj stanici (npr. mišićna stanica, većina egzokrinih i endokrinih stanica). Signal može stimulirati ili inhibirati ciljnu stanicu, ovisno o neuroprijenosnicima i receptorima na koje djeluje. 207. NEUROTRANSMISIJA

U SŽS–u, međusobne sveze su složene. Impuls od jednog neurona do drugog može proći od aksona do tijela stanice, aksona do dendrita (prijemni ogranci neurona), od tijela stanice do tijela stanice ili od dendrita do dendrita. Neuron istodobno prima mnogo impulsa (ekscitirajuće i inhibirajuće) od drugih neurona i integrira ih u različite obrasce izbijanja.

Širenje signala: Širenje (provođenje) akcijskog potencijala duž aksona je električno, uzrokovano promjenama iona Na+ i K+ na membrani aksona. Pojedini neuron proizvodi identični akcijski potencijal nakon svakog podražaja, provodeći ga konstantnom brzinom duž aksona. Brzina ovisi o promjeru aksona te stupnju mijelinizacije a kreće se od 1 do 4 m/s u malih nemijeliniziranih vlakana do 75 m/s u velikih mijeliniziranih vlakana. Brzina provođenja je veća u mijeliniziranih vlakana jer mijelinska ovojnica ima pravilno raspoređene pukotine (Ranvierovi čvorići) gdje je akson ogoljen. Električni impulsi skaču sa jednog čvorića na slijedeći preskačući mijelinizirane dijelove aksona. Stoga, poremećaji koji dovode do promjene mijelinske ovojnice (npr. multipla skleroza) ometaju provođenje impulsa te uzrokuju različite neurološke simptome.

Prijenos akcijskog potencijala: Prijenos akcijskog potencijala je kemijska reakcija uzrokovana otpuštanjem specifičnih neuroprijenosnika iz živčanih završetaka aksona (terminalnih). Neuroprijenosnici difuzijom prelaze sinaptičku pukotinu te se kratkotrajno vežu za specifične receptore na susjednom neuronu ili ciljnoj stanici. Ovisno o receptoru odgovor može biti ekscitacijski ili inhibicijski.

Jedna vrsta sinapse, električna sinapsa, ne uključuje otpuštanje neuroprijenosnika; ionski kanali direktno povezuju citoplazmu presinaptičkog i postsinaptičkog neurona. Ovakav je prijenos akcijskog potencijala najbrži.

Tijelo živčane stanice stvara enzime koji sintetiziraju većinu neuroprijenosnika. Oni su pohranjeni u vezikulama u samim živčanim završecima (vidi SL. 207–1). Količina nurotransmitera u jednoj vezikuli (najčešće više tisuća molekula) naziva se kvant. Kad akcijski potencijal stigne do terminalnog kraja aksona on otvara aksonalne kalcijeve kanale; utok kalcija u akson dovodi do spajanja membrane vezikula sa membranom aksona što pak oslobađa neuroprijenosnike iz vezikula. To spajanje membrana stvara otvore kroz koje molekule bivaju ekzocitozom izbačene u sinaptičku pukotinu.

MSD priručnik dijagnostike i terapije

Sl. 207–1. Neurotransmisija. Akcijski potencijal otvara aksonalne kalcijske kanale (nije prikazano). Kalcij aktivira otpuštanje neurotransmitera (NT) iz vezikula u kojima su pohranjeni. Molekule NT ispunjavaju sinaptičku pukotinu. Neke se vežu za postsinaptičke receptore te izazivaju odgovor. Ostale bivaju ponovno uvučene u akson te pohranjene ili difundiraju u okolno tkivo.

Količina neuroprijenosnika u živčanim završecima najčešće je neovisna o aktivnosti samog živca te se održava relativno konstantnom mijenjanjem unosa prekursora neuroprijenosnika ili promjenom aktivnosti enzima koji sudjeluju u sintezi neuroprijenosnika.

Stimulacija presinaptičkih receptora može smanjiti sintezu presinaptičkih neuroprijenosnika dok ju blokada receptora može povećati.

Interakcija neuroprijenosnika i receptora mora se odigrati brzo tako da se isti receptori mogu brzo ponovno aktivirati. Neurotransmiter se brzo transportira natrag u presinaptički živčani završetak pomoću aktivnog procesa ovisnog o ATP–u (ponovni unos), zatim ga liziraju enzimi u blizini receptora ili difundira u okolni prostor te biva uklonjen. Neurotransmiteri koje završeci aksona ponovno unesu u stanicu opet ulaze u vezikule za naredni ciklus. Poremećaji ili tvari koje mijenjaju proizvodnju, otpuštanje, vezivanje, raspad i ponovni unos neurotransmitera te mijenjaju broj i afinitet receptora mogu uzrokovati neurološke i psihološke simptome (vidi TBL. 207–1). Lijekovi koji modificiraju neurotransmisiju mogu ublažiti ili ukloniti te poremećaje (npr. Parkinsonovu bolest, depresiju).

Receptori: Neurotransmiterski receptori su složeni proteini koji se protežu kroz staničnu membranu. Njihova vrsta određuje je li određeni neurotransmiter ekcitacijski ili inhibicijski. Receptori koje neurotransmiteri stalno stimuliraju postaju neosjetljivi (negativna povratna sprega). Oni koje ne stimuliraju neurotransmiteri ili su stalno blokirani lijekovima postaju supersenzitivni (pozitivna povratna sprega). Pozitivna i negativna povratna sprega ima jak utjecaj na razvoj tolerancije i fizičke ovisnosti. Ova spoznaja je izuzetno bitna kod transplantacije tkiva i organa gdje denervacija uskraćuje receptorima neurotransmitere. Simptomi ustezanja se mogu barem djelomično objasniti fenomenom odvikavanja uzrokovanog promjenom afiniteta i gustoće receptora.

Većina neuroprijenosnika primarno djeluje na postsinaptičke receptore, ali poneki se receptori nalaze na presinaptičkim neuronima te vrše kontrolu otpuštanja neuroprijenosnika.

U jednoj porodici receptora (npr. N–metil– D–glutamat, kinat–kviskvalat, nikotiniski acetilkolin, glicin i receptori γ–aminomaslačne kiseline [GABA]), mjesto raspoznavanja neurotransmitera je direktno vezano za ionske kanale što omogućava brzi odgovor. U drugoj porodici receptora (npr. serotoninski, α– i β– adrenergični te dopaminergični receptori) receptore aktivira druga molekula (tzv. drugi glasnik) koja prenosi poruku izvršiocu. Drugi glasnik je najčešće enzim koji katalizira niz reakcija koje dovode do fosforilacije proteina ili mobilizacije kalcija. Odgovori posredovani drugim glasnikom su sporiji. Daleko je više neurotransmitera nego drugih glasnika koji aktiviraju specifične receptore.

Glavni neuroprijenosnici i receptori:

Postoji najmanje sto tvari koje mogu djelovati kao neurotransmiteri; 18 njih su izuzetno važni. Nekolicina ih se javlja u malo drugačijim oblicima.

Glutamat i aspartat: Ove aminokiseline su glavni ekscitacijski neuroprijenosnici u SŽS–u. Nalaze se u korteksu, malom mozgu i kralježničnoj moždini. Glutamat neurone potiče na povećanu sintezu dušičnog oksida (NO). Višak glutamata povisujući intracelularni kalcij, slobodne radikale i aktivnost proteinaze može biti toksičan. Ovi neurotransmiteri mogu doprinijeti toleranciji na opioide te posredovati hiperalgeziju.

Glutamatni receptori su klasificirani kao NMDA (N–metil–D–aspartat) receptori i kao ne–NMDA receptori. Fenciklidin (PCP, poznat kao “anđeoski prah”) i memantin (koristi se za liječenje Alzheimerove bolesti) se vežu na NMDA receptore.

GABA: GABA je glavni neuroprijenosnik u mozgu. Radi se o aminokiselini koja se stvara iz glutaminske kiseline dekarboksiliracijom uz pomoć glutamat dekarboksilaze. Nakon interakcije s receptorima, GABA se aktivnim transportom prenosi natrag u živčane završetke gdje se metabolizira. Glicin, koji je po funkciji sličan GABA–i, se javlja uglavnom u interneuronima (Renshaw stanice) kralježnične moždine te krugovima koji relaksiraju mišiće antagoniste.

GABA receptori su klasificirani kao GABA A (aktiviraju kloridne kanale) i GABAB (pojačavaju stvaranje cAMP). GABAA receptori su mjesta djelovanja nekih neuroaktivnih lijekova uključujući benzodijazepine, novije antikonvulzive (npr. lamotrigin), barbiturate, pikrotoksin i muscimol. GABAB receptore aktivira baklofen, koji se koristi u terapiji mišićnog spazma.

Serotonin: Serotonin (5–hidroksitriptamin ili 5–HT) se proizvodi u nuclei raphes te neuronima ponsa i gornjeg dijela moždanog debla. Triptofan se hidroksilira uz pomoć triptofan hidroksilaze u 5–hidroksitriptofan, zatim se dekarboksilira u serotonin. Razina serotonina regulira se unosom triptofana i intraneuronalnom monoaminoksidazom (MAO).

TABLICA 207–1

PRIMJERI POREMEĆAJA UZROKOVANIH OŠTEĆENIM NEUROPRIJENOSOM

POREMEĆAJ

PATOFIZIOLOGIJA

LIJEČENJE

Neravnoteža neuroprijenosnika

Alzheimerova bolest

Gubitak neurona u limbičkom sustavu (npr. hipokampusa) i asocijativnom području moždane kore, pogotovo neurona koji sintetiziraju i koriste acetilkolin

Inhibitori kolinesteraze (donepezil, rivastigmin, galantamin) odgađaju sinaptičku razgradnju acetilkolina te time umjereno poboljšavaju kognitivne funkcije i pamćenje. Memantin, antagonist NMDA– receptora, može usporiti napredovanje bolesti i povećati autonomiju bolesnika

Anksioznost

Može biti posljedica smanjene GABA aktivnosti, zbog neravnoteže endogenih inhibitora ili stimulatora GABA receptora, ili oboje

Benzodiazepini povećavaju vjerojatnost otvaranja kloridnih kanala ovisnih o GABA aktivacijom GABAA receptora

Autizam

Moguća hiperserotoninemija, vidljiva u 30–50% autističnih bolesnika, bez dokaza za centralni poremećaj 5–HT

Specifično liječenje ne postoji

Ozljeda mozga

a Ozljeda (npr. trauma, hipoksija, produženi epileptični napadaj) potiče obilno otpuštanje glutamata, što dovodi do porasta razine kalcijevih i natrijevih iona te smrti neurona

Blokatori Ca kanala, glicin i stariji antagonisti NMDA–receptora (npr. dekstrometorfan, ketamin) mogu umanjiti gubitak neurona u eksperimentalno izazvanoj ishemiji ali nisu učinkoviti kod ljudi. Istražuje se memantin, noviji antagonist NMDA–receptora

Depresija

Snižena razina noradrenalina i serotonina te povišen broj β– adrenergičkih 5–HT2 receptora; moguća hiperaktivnost α2– adrenergičnih presinaptičkih receptora koji reguliraju otpuštanje noradrenalina time smanjujući količinu noradrenalina u sinaptičkoj i drugih hormona i neuropeptida (npr. tvar P, CRF, neuropeptid Y, vazopresin V1b, glutamat, acetilkolin) pukotini; moguće je sudjelovanje

Antidepresivi indirektno ili direktno smanjuju aktivnost receptora inhibicijom ponovnog unosa serotonina i noradrenalina u stanicu (npr. uporaba SSRI) ili blokadom MAO. U antidepresivni efekt je također uključena aktivacija 5–HT 2receptora (npr. sa nefazodonom). Tvar P (neurokinin–1 [NK1]) i CRF–1 antagonisti obećavaju u liječenju depresije

Epilepsija

Napadaje uzrokuje iznenadno sinkronizirano i visokofrekventno izbijanje lokaliziranih grupa neurona u određenim područjima mozga, moguće uslijed smanjene aktivnosti GABA–e

Fenitoin stabilizira membrane neurona te smanjuje pretjerano otpuštanje neurotransmitera. Fenobarbitol se veže za kompleks GABAA receptora i Cl kanala, produžujući vrijeme otvaranja kloridnih kanala reguliranih aktivacijom GABA 4receptora GABA–om

Huntingtonova koreja

Opsežna oštećenja moždane kore i strijatuma uzrokovana ekspanzijom poliglutamina (kodirana ponavljanjem tripleta CAG), koju uzrokuje promijenjeni gen na 4. kromosomu; taj gen dovodi do prekomjernog stvaranja proteina huntingtina, koji se može spajati s molekulama koje potom potiču prekomjernu stimulaciju stanica aminokiselinskim neurotransmiterima (npr. glutamatom), te pojačavaju oksidativnu apoptozu

Ne postoji specifično liječenje ali lijekovi koji blokiraju NMDA receptore mogu blokirati toksični učinak prekomjerne količine glutamata. GABA–mimetički lijekovi nisu učinkoviti

Manija

Povećana razina noradrenalina, smanjena razina serotonina i smanjen broj adrenergičnih receptora

Litij je lijek izbora. Smanjuje otpuštanje noradrenalina i sintezu drugog glasnika, time potiče rad receptora. Ipak, čini se da je glavni mehanizam njegova djelovanja sposobnost da snizi PIP2. Valproat je također koristan.

Maligni neuroleptički sindrom

Blokada D2 receptora lijekovima (npr. antipsihotici, metilfenidat) ili iznenadno ukidanje dopaminergičkog agonista dovode do rigidnosti mišića, vrućice, promjene duševnog stanja i nestabilnosti ANS–a

Liječi se agonistom D2 (npr. bromokriptinom), što obrće poremećaj

Bol

Uključuje različite inicijatore (npr. bradikinine, prostaglandine) i neurotransmitere koji prenose bol kroz živce; ovi drugi mogu biti ekscitacijski (npr. tvar P, koja provodi živčane impulse) ili inhibicijski (npr. enkefalini i endorfini, koji ometaju prijenos živčanog impulsa)

NSAR inhibiraju sintezu prostaglandina selektivno (COX–2 inhibitori—npr. celekoksib, parekoksib) ili neselektivno (COX–1 i –2 inhibitori—npr. ibuprofen, naproksen) time smanjujući samo stvaranje bolnih impulsa; opioidni analgetici (npr. morfij) aktiviraju endorfin–enkefalinske (μ, δ, i κ) receptore, time smanjujući prijenos bolnih impulsa

Parkinsonizam

Inhibicija dopaminergičnog sustava zbog blokade dopaminergičnih receptora antipsihoticima

Antikolinergici smanjuju kolinergičnu aktivnost te dovode do povrata ravnoteže između kolinergičnog i dopaminergičnog sustava

Parkinsonova bolest

Gubitak dopaminergičnih neurona kompaktnog dijela supstancije nigre i ostalih područja, sa sniženim razinama dopamina i metenkefalina, što dovodi do prekomjerne aktivnosti striatalnog acetilkolina

L–dopa dolazi do sinaptičke pukotine, ulazi u akson te biva dekarboksilirana u dopamin koji se potom izbacuje u pukotinu kako bi aktivirao dopaminske receptore na dendritima. Amantadin povećava presinaptičko otpuštanje dopamina; pergolid, poput dopamina, stimulira D1 i D2 receptore. Antikolinergici smanjuju aktivnost kolinergičnog sustava, vraćajući ravnotežu između dopamina i acetilkolina. Inhibitori MAO–B sprječavaju ponovni unos dopamina, čim dovode do porasta njegove razine u sinaptičkoj pukotini. Selegilin, inhibitor MAO–B, produžuje odgovor na levodopu čime omogućuje smanjenje doze karbidope/levodope

Shizofrenija

Povećano sinaptičko otpuštanje, sinteza dopamina ili osjetljivost i gustoća postsinaptičkih dopaminskih receptora, ili kombinacija navedenog

Antipsihotici blokiraju dopaminergične receptore te smanjuju prekomjernu dopaminergičnu aktivnost do normale. Haloperidol ponajviše blokira D2 i D 3receptore (visoki afinitet) te D4 receptore (niski afinitet) u mezokortikalnom području. Klozapin ima visoki afinitet za D4 i 5–HT 2receptore, što upućuje na uključenost serotoninskog sustava u patogenezu shizofrenije. Klozapin nosi značajan rizik za leukopeniju. Olanzapin i risperidon, slično haloperidolu, također imaju visok afinitet za 5–HT2 D2 receptore

Tardivna diskinezija

Preosjetljivi dopaminergični receptori zbog dugotrajne blokade antipsihoticima

Smanjenje doze antipsihotika može smanjiti preosjetljivost dopaminergičnih receptora

Neuroprijenosnici normalni, ali poremećena funkcija receptora

Miastenija gravis

Nastaje zbog inaktivacije acetilkolinskih receptora i postsinaptičkih histokemijskih promjena na neuromišičnom spoju kao posljedice autoimunog procesa

Lijekovi koji inhibiraju acetilkolinesterazu povisuju razinu acetilkolina na neuromišićnom spoju, što stimulira preostale receptore i povećava mišićnu aktivnost

Smanjen ponovni unos neuroprijenosnika u živčane stanice

Amiotropna lateralna skleroza

Moguća destrukcija motornih neurona povećanom glutamatnom stimulacijom koja dovodi do stvaranja neurotoksičnog dušičnog oksida

Riluzol, inhibitor prijenosa glutamata, donekle produžuje životni vijek

Neuroprijenosnici normalni, ali oštećeni ionski kanali

Epizodna ataksija/ miokimija

Poremećaj voltažom kontroliranih kalijevih kanala koji dovodi do distalnog mreškanja i nekoordinacije

Karbamazepin može pomoći kod ove bolesti

Hiperkalijemična periodična paraliza

Smanjena aktivacija natrijevih kanala koja dovodi do epizoda slabosti

Napadaji se mogu prekinuti Ca glukonatom, glukozom i inzulinom. Acetazolamid može smanjiti broj napadaja

Hipokalijemična periodična paraliza

Poremećaj voltažnih Ca kanala, što dovodi do odgođene depolarizacije membrane

Akutni napadaji mogu biti prekinuti kalijevim solima. Acetazolamid je učinkovit kod prevencije

Lambert–

Eatonov sindrom

Protutijela koja često stvara mikrocelularni karcinom pluća djeluju antagonistički na Ca kanale presinaptičkih neuromišićnih spojeva te smanjuje otpuštanje acetilkolina

Učinkoviti su kortikosteroidi, imunosupresija, plazmafereza te IV imunoglobulini

Paramyotonia congenita

Poremećaj voltažnih Na kanala uzrokuje hladnoćom potaknutu miotoniju uz epizode slabosti

Hidroklorotiazid sprječava napadaje.

Ca glukonat je koristan za vrijeme teških napadaja

Rasmussenov encefalitis

Glutamatom regulirani kanali; najistančaniji oblik kontinuirane parcijalne epilepsije e

Kortikosteroidi i antivirotici su najčešće neučinkoviti. Funkcionalnom hemisferektomijom možemo kontrolirati napadaje ukoliko ne dođe do spontane remisije bolesti

Bolest preneražavanja (Startleova bolest)

Glicinom regulirani kanali

(poremećaj karakteriziran hiperrefleksijom i padanjem)

Valproat ili klonazepam mogu dovesti do poboljšanja

Otrovanja

Botulizam

Toksin bakterije Clostridium botulinum koji inhibira otpuštanje acetilkolina iz motornih neurona

Ne postoji specifičan lijek; male količine otrova se koriste kod liječenja određenih distonija te spasticiteta

Otrovanje gljivama

Amanita muscaria: Inhibicija antikolinesteraze i blokada acetilkolinskih receptora derivatima izoksazola

Inocybe i Clitocybe spp:

Stimulacija muskarinskih receptora muskarinom i srodnim spojevima

Provodi se intenzivna potporna terapija protiv jetrenog i bubrežnog zatajenja

Atropin štiti muskarinske receptore

Organofosfati

Ireverzibilna inhibicija acetilkolinesteraze što dovodi do izrazito povećane razine acetilkolina u sinaptičkoj pukotini

Pralidoksim uklanja toksin sa acetilkolinesteraze; atropin štiti receptore od visoke razine acetilkolina

Zmijski otrov (Bungarus multicinctus)

Blokira acetilkolinske receptore na neuromišićnom spoju toksinom αBungarus a

Protuotrov je raspoloživ