Reumatska vrućica

Reumatska vrućica je akutna upalna komplikacija infekcije streptokokima grupe A bez gnojne eksudacije koja se manifestira kao artritis, karditis, potkožni čvorovi, erythema marginatum i koreja ili različitim kombinacijama navedenih stanja. Dijagnoza počiva na Jonesovim kriterijima koje čine anamnestički podaci, fizikalni pregled i nalazi laboratorijskih pretraga. Liječi se acetilsalicilnom kiselinom (ASK) ili drugim NSAID, kortikosteroidima dok je izražen karditis i antibioticima radi iskorjenjivanja streptokokne infekcije a važna je i prevencija reinfekcije.

Prvi napad akutne reumatske vrućice (ARV) se zbiva najčešće između 5. i 15. god. a rijetko prije 3. i nakon 21. god. života. Zbog toga, u bolesnika mlađih od 3 god. s faringitisom obično nije nužna pretraga na infekciju streptokokima grupe A (SGA). U SAD–u incidencija iznosi <1/100.000. Učestalost napada (postotak bolesnika s neliječenim SGA faringitisom koji razviju ARV) iznosi od 0,4 do 3,0%. Veće učestalosti napada se zbivaju uz određene serotipove streptokoknog M proteina i jači imunološki odgovor domaćina. U bolesnika s prethodnim napadom ARV, frekvencija se uz neliječeni SGA faringitis približava 50%, naglašavajući važnost dugoročne antistreptokokne profilakse. Incidencija se u većini razvijenih zemalja smanjila ali u nerazvijenim zemljama je i dalje visoka. Međutim, nedavna lokalna izbijanja ARV ukazuju na to kako su se možda virulentniji (reumatogeni) sojevi vratili u SAD. Prevalencija kronične reumatske bolesti srca je nesigurna budući da kriteriji nisu standardizirani a obdukcije se ne izvode rutinski.

Etiologija i patofiziologija

Etiološki prethodnik ARV je infekcija sa SGA, ali su važni i faktori iz domaćinova okoliša. M proteini SGA imaju afinitet za iste epitope (antigena mjesta koja protutijela prepoznaju) kao i bjelančevine pronađene u sinoviji, miokardu i srčanim zaliscima, što ukazuje na to da molekularna mimikrija doprinosi artritisu, karditisu i oštećenju zalistaka. Rizični čimbenici domaćina su D8/17 B–limfocitni antigen te određeni antigeni histokompatibilnosti skupine II. Pothranjenost, prenapučenost i niži društveno ekonomski status stvaraju sklonost infekciji streptokokima i kasnijim napadima reumatske vrućice.

Najčešće su zahvaćeni zglobovi, srce, koža i SŽS. Patologija ovisi o mjestu.

Zglobovi: Zahvaćanje zglobova se u bioptičkom uzorku sinovije očituje kao nespecifična upala, ponekad uz mala žarišta nalik na Aschoffljeva tjelešca (granulomatozne nakupine leukocita, miocita i intersticijskog kolagena).

Srce: Zahvaćanje srca se manifestira u vidu karditisa, koji može zahvatiti miokard, endokard i perikard a nekad godinama kasnije nastaje kronična reumatska bolest srca (npr. ponajprije stenoza zalistaka, no također mogu se razviti i insuficijencija, aritmije i poremećaj funkcije klijetki). U miokardu, i drugim slojevima srca se često razvijaju Aschoffljeva tjelešca. Nespecifični fibrinozni perikarditis, nekad praćen izljevom, se razvija samo u bolesnika s upalom endokarda a obično se povlači bez trajnog oštećenja. Mogu se razviti karakteristične i potencijalno opasne promjene zalistaka. Akutni intersticijski valvulitis može uzrokovati edem zalistaka. Ako se ne liječi, dolazi do zadebljanja, srastanja i kvrčenja zalistaka ili do uništenja zalistaka na drugi način, dovodeći do stenoze ili insuficijencije. Na sličan se način korde tendineje mogu skratiti, zadebljati ili srasti, doprinoseći insuficijenciji nezahvaćenog zalistka na drugi način. Po redu zahvaćenosti, zahvaćeno je mitralno, aortalno, trikuspidalno ili pulmonalno ušće. Insuficijencija i stenoza su uobičajeni ishodi zahvaćenosti mitralnih zalistaka; aortalni zalistci obično u početku bivaju insuficijentni a do stenoze dolazi puno kasnije.

Koža: Potkožne čvorove se ne može razlikovati od onih kod RA, no na biopsiji pokazuju osobine nalik Aschoffljevim tjelešcima. Erythema marginatum se histološki razlikuje od drugih kožnih promjena sličnog izgleda, npr. osipa kod juvenilnog reumatoidnog artritisa (JRA) sa sistemnim zahvaćanjem, Henoch– Schönleinove purpure, erythema chronicum migrans i erythema multiforme. U dermisu dolazi do perivaskularne infiltracije neutrofilima i mononuklearima.

SŽS: Sydenhamova koreja, oblik koreje koji prati ARV se u SŽS–u očituje hipoperfuzijom i pojačanim metabolizmom u bazalnim ganglijima. Također su dokazane povećane razine antineuronskih protutijela.

Simptomi i znakovi

Prvi napad se tipično zbiva oko 2 do 4 tj. nakon streptokokne infekcije. Pet glavnih manifestacija ARV (vidi TBL. 281–1), koje se pojavljuju pojedinačno ili u kombinaciji, stvara brojne kliničke slike.

Zglobovi: Najčešća manifestacija je migracijski poliartritis (u oko 70% djece), često uz popratnu vrućicu. Ponekad se pojavljuje monoartritis. Zglobovi postaju izrazito bolni a mogu također biti crveni, topli i otečeni. Obično su zahvaćeni gležnjevi (skočni zglob), zglob koljena i lakta te zglavci na rukama. Također mogu biti zahvaćeni zglobovi ramena, kuka i mali zglobovi šaka i stopala, no gotovo nikad pojedinačno. Ako su zahvaćeni zglobovi kralježnice, valja posumnjati na drugu bolest.

Simptomi nalik artralgiji mogu biti posljedica nespecifične mijalgije ili tenodinije u periartikularnom području; u području hvatišta mišića može se razviti tenosinoviitis. Bol u zglobovima i vrućica se obično povlače za 2 tj. a rijetko traju >1 mj.

TABLICA 281–1

JONESOVI KRITERIJI ZA PRVI NAPAD*

Glavne manifestacije

Karditis

Koreja

Erythema marginatum

Poliartritis

Subkutani čvorovi

Sporedne manifestacije

Artralgija

Ubrzana SE ili povišen C–reaktivni protein

Vrućica

Produljen PR interval (na EKG–u)

*Za dijagnozu akutne reumatske vrućice potrebne su ili 2 glavne ili 1 glavna i 2 sporedne manifestacije te dokaz o infekciji streptokokima grupe A (povišen ili rastući titar antistreptokoknih protutijela [npr. antistreptolizin–O, anti–DNK–aza B], pozitivni nalaz kulture obriska grla ili pozitivan brzi test na antigene).

Prilagođeno iz Guidelines for the diagnosis of rheumatic fever. Jones criteria, 1992 update. Special Writing Group of the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young of the American Heart Association. JAMA 268(15):2069–2073, 1992.

Srce: Karditis se može pojaviti zasebno ili u kombinaciji s perikardijalnim trenjem, šumovima, povećanjem ili popuštanjem srca. Kod prvog napada ARV, karditis se zbiva u oko 50%. Bolesnik može zatražiti liječničku pomoć zbog visoke vrućice, boli u prsima ili popuštanja srca koje izaziva dišna, periferna ili abdominalna očitovanja. U oko 50% slučajeva, do oštećenja srca (npr. disfunkcije zalistaka) dolazi puno kasnije.

Šumovi su česti i obično se rano nalaze. Prigušeni dijastolički šum aortalne insuficijencije i presistolički šum mitralne stenoze može se teško otkriti. Šumovi često zaostaju zauvijek. Ako u sljedeća 2 do 3 tj. ne dođe do pogoršanja, rijetko dolazi do novih očitovanja karditisa. ARV tipično ne izaziva kronični, tinjajući karditis. Ožiljci preostali od akutnog oštećenja zalistaka se mogu skvrčiti i promijeniti a u miokardu se mogu razviti sekundarne hemodinamske poteškoće bez trajanja akutne upale.

Popuštanje srca uslijed kombinacije karditisa i poremećene funkcije zalistaka može izazvati dispneju bez hropaca, mučninu i povraćanje, bol u desnom gornjem kvadrantu ili u epigastriju i neproduktivni kašalj poput laveža.

Koža: Kožne i potkožne manifestacije su rijetke i gotovo nikada se ne pojavljuju same, već obično u bolesnika koji već ima karditis, artritis ili koreju. Vrućica i ostale sistemske manifestacije poput anoreksije i malaksalosti mogu biti upadljivi ali nisu specifični. Potkožni čvorovi, koji se najčešće pojavljuju na ekstenzornim stranama velikih zglobova, obično postoje istovremeno s artritisom i karditisom. Oko 2% djece s ARV ima čvorove. Obično su čvorovi bezbolni, prolazni te odgovaraju na liječenje upale zglobova ili srca.

Eritema marginatum je zmijoliki, plosnati ili blago izdignuti bezbolni osip, od kojeg ne ostaju ožiljci. Ima ga oko 2% djece. Često se pojavljuje kasnije, tj. nakon početne streptokokne infekcije; može se pojaviti zajedno s drugim manifestacijama reumatske upale ili nakon njih.

SŽS: Sydenhamova koreja se pojavljuje u oko 10% djece. Može se razviti zajedno s drugim manifestacijama ali se često pojavljuje nakon jenjavanja ostalih znakova bolesti. Koreja počinje u pravilu podmuklo i može joj prethoditi smijeh ili plač bez odgovarajućeg uzroka. Koreja se sastoji od brzih, nepravilnih trzajućih pokreta koji mogu započeti u rukama, ali često postaju generalizirani, zahvaćajući stopala i lice. Popratni motorički simptomi su gubitak fine motoričke kontrole, slabost i hipotonija. Mnogi bolesnici razvijaju opsesivno–kompulzivno ponašanje.

Ostali simptomi: Letargija, malaksalost i zamor koji se često pripisuju RV–u mogu zapravo biti posljedica popuštanja srca. Ostale manifestacije mogu biti bolovi u trbuhu i gubitak apetita, bilo zbog jetrene patologije u sklopu popuštanja srca ili zbog popratnog mezenteričnog adenitisa. Zbog vrućice, leukocitoze i otvrdnuća abdominalne stijenke (defansa) klinička slika može nalikovati na akutni apendicitis, osobito kad nema drugih manifestacija reumatske vrućice. Do epistakse kod prvog napada dolazi u oko 4% djece, a kod recidiva u 9%.

Produljene napade ARV (>8 mj.) ima oko 5% bolesnika, a riječ je o spontanim recidivima upale (prema kliničkim i laboratorijskim nalazima) koji su nevezani za u međuvremenu nastalu streptokoknu infekciju ili za prekid protuupalne terapije. Recidivi obično oponašaju prvotni napad.

Dijagnoza

Dijagnoza prvog napada ARV se zasniva na prilagođenim Jonesovim kriterijima (vidi TBL. 281–1); potrebna su 2 glavna ili 1 glavni i 2 sporedna kriterija uz dokaz prethodne SGA infekcije. Jonesovi kriteriji se ne bi trebali primjenjivati kod postavljanja dijagnoze recidiva.

Na prethodnu streptokoknu infekciju ukazuje nedavni faringitis u anamnezi, potvrđen pozitivnom kulturom obriska grla, povišenje titra antistreptolizina O ili pozitivan brzi test na antigene SGA. Nedavno preboljeni šarlah jako ukazuje na dijagnozu. U vrijeme kad se ARV manifestira, kulture obriska grla su često negativne, dok titar antistreptolizina O i drugih protutijela u pravilu ima vršnu vrijednost. Samo 80% djece s prethodnom infekcijom ima znakovito povišenje titra antistreptolizina O; u takvim slučajevima bi trebalo utvrditi razinu protutijela protiv DNK–aze B.

Punkcija zgloba može biti potrebna zbog isključenja drugih uzroka, poput infekcije. Izljev je obično zamućen i žut, s povišenim brojem leukocita, ponajprije neutrofila; kultura je negativna. U usporedbi sa sniženim razinama kod drugih upalnih artritisa, razine komplementa su obično normalne ili blago snižene.

U vrijeme postavljanja dijagnoze se izvodi osnovni EKG i ehokardiogram. Normalne razine srčanog troponina I u djece isključuju upadljivo oštećenje miokarda. Abnormalnosti u EKG–u, poput produljenja PR–a nisu povezane s drugim znakovima karditisa. Samo 35% djece s ARV ima produljeni PR interval. Ostali poremećaji EKG–a mogu biti uzrokovani perikarditisom, povećanjem klijetki ili pretklijetki ili aritmijama. Ehokardiografija može otkriti znakove karditisa u mnogih bolesnika. RTG prsišta se ne vrši rutinski, ali može otkriti kardiomegaliju, česti znak karditisa kod ARV. Biopsija potkožnog čvora može pomoći pri ranom postavljanju dijagnoze, osobito kada nema ostalih glavnih kliničkih znakova. Reumatski karditis se mora razlikovati od prirođene srčane bolesti i fibroelastoze endokarda; kad je dijagnozu teško postaviti može se uraditi ehokardiografija (UZ srca) ili koronarografija.

SE i serumski C–reaktivni protein (CRP) su osjetljivi ali nespecifični pokazatelji. SE je često >120 mm/h. CRP je često >2 mg/dl; budući da on raste i pada brže od SE, normalni nalaz CRP–a može u bolesnika s dugotrajno ubrzanom SE nakon što su se akutni simptomi povukli, potvrditi kako upale nema. Bez karditisa, SE se obično vraća na normalu nakon 3 mj. Dokazi akutne upale, uključujući i SE se, kod nekompliciranog karditisa obično povlače za 5 mj. Broj leukocita doseže 12.000 do 20.000/μl a uz kortikosteroidnu terapiju može biti i veći.

Diferencijalna dijagnoza uključuje JRA (osobito JRA koja počinje sistemskim simptomima te, u manjoj mjeri, poliartikularni JRA), Lymesku bolest, reaktivni artritis, artropatiju u sklopu drepanocitoze, leukemije i druge zloćudne bolesti, SLE, embolični bakterijski endokarditis, serumsku bolest, Kawasakijevu bolest, reakcije na lijekove i gonokokni artritis. Navedena stanja se često razlikuju anamnestički ili po specifičnim laboratorijskim nalazima. Nepostojanje prethodne SGA infekcije, dnevne razlike u temperaturi, bljedeći kožni osip i dugotrajna simptomatska upala zgloba obično razlikuju JRA sistemnog pojavljivanja od ARV.

Prognoza

Prognoza ponajviše ovisi o izraženosti početnog karditisa. Bolesnici s teškim karditisom tijekom prvog napada mogu imati ostatnu srčanu bolest koja se često pogoršava recidivima reumatske vrućice na koje su oni osobito osjetljivi. Šumovi napokon nestaju u oko 1/2 bolesnika, čiji su akutni napadi bili obilježeni blagim karditisom bez znakovitijeg povećanja srca ili dekompenzacije. Opasnost od opetovane upale je osrednja, između male opasnosti u onih bez karditisa i velike opasnosti u onih s teškim karditisom u anamnezi, no recidivi mogu uzrokovati ili pogoršati trajno srčano oštećenje. U bolesnika koji nisu imali karditis je vjerojatnost recidiva manja kao i vjerojatnost razvoja karditisa u slučaju recidiva ARV–a. Sydenhamova koreja obično traje nekoliko mjeseci i u većine bolesnika se potpuno povlači, ali oko 1/3 bolesnika ima recidive. Sve druge manifestacije se povlače bez ostatnih učinaka.

Liječenje

Prvi je cilj smirivanje upale i ublažavanje akutnih simptoma, iskorjenjivanje SGA infekcije i profilaksa buduće infekcije kako bi se spriječila opetovana srčana bolest.

Ako imaju simptome artritisa, koreje ili popuštanja srca, bolesnici općenito moraju ograničiti svoje aktivnosti. Ako nema karditisa, nakon povlačenja prvotnog napada nisu potrebna nikakva tjelesna ograničenja. U bolesnika s karditisom koji nemaju simptoma, strogo se mirovanje u krevetu pokazalo bezvrijednim.

Acetilsalicilna kiselina (ASK) nadzire vrućicu i bol uslijed artritisa i karditisa. Doza se povećava sve dok se ne postigne klinička učinkovitost ili dođe do toksičnosti. Početna doza za djecu i adolescente iznosi 15 mg/kg PO 4×/dan. Ako tijekom noći nije učinkovita, doza se sljedećeg dana povećava na 22,5 mg/kg 4×/dan, te sljedećeg dana na 30 mg/kg 4×/dan. Toksičnost salicilata se manifestira tinitusom, glavoboljom ili hiperpnejom a može se iskazati tek nakon 1 tj. Razina salicilata se određuje samo radi isključivanja toksičnosti. Puferirani, obloženi ili složeni pripravci salicilata nisu ništa bolji. Mogu se primijeniti ostali NSAID. Primjerice, naproksen je u dozi od 7,5 do 10 mg/kg PO 2×/dan, jednako učinkovit kao ASK. Ako se nakon 4. dana ne postigne nikakav terapijski učinak, a što se ponekad događa kad je karditis ili artritis jako izražen, primjenu NSAID–a treba prekinuti u korist kortikosteroida.

TABLICA 281–2

PREPORUČENA PROFILAKSA PROTIV RECIDIVA INFEKCIJE STREPTOKOKIMA GRUPE A

BOLESNIKOV PARAMETAR

LIJEK

DOZA

Standardni

Penicilin G benzatin

1,2 milijuna jedinica IM svaka 3–4 tj.*

≤ 27 kg: 600.000 jedinica IM, PO svaka 3–4 tj.*

Druge mogućnosti

Penicilin V ili

250 mg PO dvaput dnevno

sulfadijazin

≤ 27 kg: 500 mg PO jednom/dan

> 27 kg: 1 g PO jednom/dan

Alergičan na penicillin i sulfadijazin

Eritromicin

250 mg PO dvaput dnevno

*U zemljama u razvoju, IM profilaksa svaka 3 tj. je bolja od primjene svaka 4 tj.

Preporučuje se prednizon u dozi od 0,25 do 1 mg/kg PO 2×/dan (ili 0,125 do 0,5 mg PO 4×/ dan) sve do 60 mg/dan. Ako se upala ne smiri nakon 2 dana, može se primijeniti metilprednizolon sukcinat (30 mg/kg IV 1×/dan, najviše 1 g/dan, 3 dana uzastopce). Oralni kortikosteroidi se primjenjuju sve dok SE nije normalna 1 tj. a zatim se smanjuju za po 5 mg svaka 2 dana. Kako bi se spriječilo pogoršanje upale tijekom smanjivanja doze kortikosteroida, istodobno se započinje s primjenom NSAID–a te se s njom nastavlja još 2 tjedna nakon ukidanja kortikosteroida. Za praćenje aktivnosti bolesti i terapijskog odgovora služe laboratorijske pretrage. Biljezi upale poput SE i CPR–a su najbolji pokazatelji terapijskog odgovora.

Recidivi upale srca (na koje ukazuje vrućica ili bol u prsištu) se mogu povući spontano, no kod popuštanja srca koje nije pod nadzorom kardiotonika treba ponovno započeti s primjenom NSAID–a ili kortikosteroida. U bolesnika s dugotrajnim, opetovanim napadima karditisa također mogu biti učinkoviti imunosupresivi. Premda su korisni tijekom akutnog napada, NSAID i kortikosteroidi ne sprječavaju niti smanjuju dugoročno oštećenje srčanih zalistaka.

Premda je poststreptokokna upala u vrijeme kad se ARV otkriva već dobro razvijena, antibiotici se rabe za iskorjenjivanje svih zaostalih uzročnika i za sprječavanje reinfekcije. Odgovarajući načini za primjenu akutne infekcije su opisani pod Streptokokne i enterokokne infekcije na str. 1444).

Antistreptokokna se profilaksa treba trajno održavati nakon početnog napada ARV, kako bi se spriječili recidivi (vidi TBL. 281–2). Oralno primijenjeni antibiotici su jednako učinkoviti kao oni primijenjeni injekcijom, te se obično preporučuje primjena na usta jer su injekcije bolne i za njihovu je primjenu potrebno dolaženje u bolnicu kao i promatranje zbog postinjekcijskih reakcija. Optimalno trajanje antistreptokokne profilakse nije poznato. Djeca bez karditisa bi trebala dobivati profilaksu 5 godina ili do 21. godine života (ako bolesnik navrši 21 god. prije nego što tih 5 godina istekne, profilaksa se smatra okončanom). American Academy of Pediatrics preporučuje da oni s karditisom bez dokazanog ostatnog oštećenja srca primaju profilaksu 10 godina. Djeca s karditisom i dokazanim oštećenjem srca bi trebala dobivati profilaksu >10 god.; mnogi stručnjaci preporučuju da se u takvih bolesnika profilaksa nastavi doživotno. Neki stručnjaci smatraju kako bi u svih bolesnika s korejom i u svih bolesnika koji su u bliskom dodiru s malom djecom, zbog rasprostranjenog nosilaštva SGA, profilaksa trebala biti doživotna.

U slučajevima kad je utvrđena ili kad postoji sumnja na reumatska bolest zalistaka a bolesnik nije na antibiotskoj profilaksi, obvezatno treba primijeniti kratkotrajnu profilaksu protiv bakterijskog endokarditisa prije zubarskih i oralnih kirurških zahvata koji bi mogli uzrokovati krvarenje iz zubnog mesa, operacija na gornjem dišnom sustavu te kirurških zahvata ili postupaka na mokraćno–spolnom i donjem dijelu probavnog sustava (vidi TBL. 77–3, 77– 4, i 77–5 na str. 730–731).