Astma

Astma je difuzna upala dišnih putova izazvana različitim pokretačkim podražajima koji dovode do djelomično ili potpuno reverzibilne bronhoopstrukcije. Simptomi i znakovi su: dispneja, stezanje u prsištu i piskanje. Dijagnoza počiva na anamnezi, fizičkom pregledu i testovima za procjenu plućne funkcije. Liječi se kontrolom pokretačkih faktora i farmakoterapijom. Najčešće se koriste β–agonisti i inhalacijski kortikosteroidi. Prognoza je dobra ukoliko se terapija pravilno provodi.

Epidemiologija

Prevalencija astme je u stalnom porastu od 1970. a procjenjuje se da od nje boluje 4 do 7% ukupnog svjetskog stanovništva. Oko 12–17 milijuna ljudi u SAD–u ima astmu. Od 1982. do 1992. prevalencija se povećala sa 34,7 na 49,4 na 1000 stanovnika. Prevalencija je veća kod stanovništva <18 godina (6,1%) dok je u populaciji između 18 i 64 godine (4,1%). Veća je u muškaraca prije puberteta, dok je u žena veća nakon puberteta. Isto tako, veća je u gradskoj populaciji, posebno među crnačkim i Hispanskim stanovništvom. Smrtnost od astme je također povećana (~5000 smrtnih slučajeva u SAD–u godišnje). Smrtnost je 5 puta veća u crnaca nego u bijelaca. Astma je vodeći uzrok hospitalizacije djece i izostanka iz škole. U 2002. za liječenje astme potrošeno je 14 milijardi američkih dolara.

Etiologija

Razvoj astme je multifaktorijalan a ovisi o međudjelovanju većeg broja osjetljivih gena i vanjskih faktora.

U osjetljive gene se ubrajaju oni za T2–pomoćničke stanice (TH2) i njihove citokine (IL–4, –5, –9 i –13) te nedavno otkriven gen ADAM33, koji može stimulirati glatke mišiće dišnih putova i proliferaciju fibroblasta ili regulirati proizvodnju citokina. Postoje jasni dokazi da su alergeni iz vlastitog doma (kućna prašina, žohari, grinje, životinjske dlake kućnih ljubimaca, plijesan) i drugi vanjski alergeni (pelud) odgovorni za nastanak bolesti u djece i odraslih. Infekcije ili ekspozicije infektivnim agensima (endotoksin) u ranom djetinjstvu mogu stvoriti toleranciju ili čak mogu biti zaštitne. Zagađenost zraka nije sasvim povezana s razvojem bolesti iako može biti pokretač pogoršanja astme. Ishrana siromašna vitaminom C i E te ω–3 masnim kiselinama, kao i gojaznost, povezani su sa astmom. Astma se također povezuje s perinatalnim činiocima kao što su: mlađi uzrast majke, slaba ishrana trudnice, prijevremeni porod, niža porođajna težina i kratkotrajno dojenje. Sporni su stavovi o utjecaju ekspozicije duhanskom dimu u djetinjstvu. Neke studije idu u prilog tomu da duhanski dim pogoduje razvoju bolesti dok druge tvrde da ekspozicija duhanskom dimu ima protektivan učinak.

Ekspozicija NO i isparljivim organskim spojevima u zatvorenom prostoru ukazuje na njihov utjecaj na razvoj reaktivnog disfunkcionalnog sindroma dišnih putova (RADS), sindroma trajne, reverzibilne opstrukcije dišnih putova u ljudi koji u anamnezi nemaju astmu (vidi i str. 476). Je li RADS odvojen od astme ili je oblik profesionalne astme je dvojbeno, ali oba stanja imaju mnoge sličnosti (npr. piskanje u plućima, dispneja, kašalj) i oba povoljno reagiraju na kortikosteroide.

Patofiziologija i klasifikacija

Genetske i komponente vanjske sredine se nalaze u interakciji određujući ravnotežu između loza pomoćničkih stanica T1 (TH1) i T2 (TH2). Stručnjaci vjeruju kako se djeca rađaju sa sklonošću proalergijskom i proupalnom TH2 imunom odgovoru, za koji su karakteristični rast i aktivacija eozinofila i stvaranje IgE, ali da izlaganje bakterijskim i virusnim infekcijama u ranom djetinjstvu kao i endotoksinima, prebacuje reakciju organizma na TH1 odgovor, što suprimira TH2 stanice i inducira toleranciju. Trend u razvijenim zemljama k manjim obiteljima s manje djece uz stroge higijenske uvjete života, te pravovremeno cijepljenje djece i primjena antibiotika mogu lišiti djecu ovih TH2 supresora, smanjiti izlaganje štetnim agensima koji izazivaju toleranciju te djelomično objasniti zašto je prevalencija astme u stalnom porastu u razvijenim zemljama (higijenska hipoteza).

U astmatičara TH2 stanice i druge vrste stanica—posebno eozinofili i mastociti kao i druge podvrste CD4+ i neutrofili—stvaraju opsežne upalne stanične infiltrate u sluznici i podsluznici, posebno u glatkim mišićima bronha, dovodeći do ljuštenja, subepitelne fibroze i hipertrofije glatkih mišićnih vlakana. Hipertrofija glatkih mišića sužava lumen dišnih putova i povećava reaktivnost na alergene, infekcije, iritanse i parasimpatičku stimulaciju (koja oslobađa proinflamatorne neuropeptide kao što je tvar C, neurokinin A i kalcitoninski genski peptid) kao i druge pokretače bronhokonstrikcije. Dodatni faktori koji potpomažu hiperreaktivnost bronha su gubitak inhibitora bronhokonstrikcije (epitelni faktor relaksacije, prostaglandin E2) i drugih tvari koje metaboliziraju endogene bronhokonstriktore (endoproteaze) što dovodi do deskvamacije epitela i edema sluznice. Pojačano stvaranje sluzi i poremećen mukocilijarni transport (učinak leukotrijena—upalnih medijatora) dovodi do opstrukcije dišnih putova što s perifernom eozinofilijom predstavlja dodatne, klasične, nalaze kod astme kao epifenomen upale dišnih putova.

Najčešći pokretači astmatskog napada su alergeni iz okoliša (kućne i radne sredine), zatim infekcije (respiratorni sincicijski virus i virus parainfluence u male djece, GRI i pneumonija u starije djece i odraslih), tjelesni napor, naročito u hladnoj i suhoj sredini (pri naporu se povećava minutna ventilacija pluća pa u donje dijelove pluća ulazi nezagrijan ili suh zrak, što istovremeno smanjuje sadržaj vode u epitelnim stanicama sluznice. To podražuje završetke n. vagusa i pokreće napad astme), udisanje iritansa (zagađenost zraka), uznemirenost, ljutnja i uzbuđenje. Acetilsalicilna kiselina je pokretač astmatskog napada u do 30% starijih ljudi ili teških astmatičara a u pravilu bolesnici imaju polipozu nosa i kongestiju sinusa. Gastroezofagealni refluks (GERB) je odnedavna prepoznat kao čest pokretač astmatskog napada, što se objašnjava refleksnom bronhokonstrikcijom induciranom kiselinom u jednjaku ili mikroaspiracijom kiselog želudačnog sadržaja u dišne putove. Alergijski rinitis je čest pratilac astme, a nejasno je radi li se o dvije različite manifestacije istog alergijskog procesa ili je rinitis zaseban pokretač astme.

U prisustvu provokativnih faktora, promjene karakteristične za astmu dovode do reverzibilne opstrukcije dišnih putova i neravnomjerne ventilacije pluća. Relativna perfuzija nadilazi relativnu ventilaciju u opstruiranim dijelovima a alveolarni tlak O2 pada dok alveolarni tlak CO2 raste. Većina bolesnika može kompenzirati ovaj problem hiperventilacijom i tako održati PaCO2 ispod normale. Međutim, kod ozbiljnih pogoršanja bolesti, difuzna bronhoopstrukcija dovodi do zarobljavanja zraka. Dišni mišići nisu u stanju proizvesti dostatnu inspiratornu silu pa se njihov rad povećava. U takvim se okolnostima hipoksemija i pojačan rad pri disanju pogoršavaju pa PaCO2 raste. Nastaje respiratorna i metabolička acidoza što, ako se ne liječi, može dovesti do respiratornog i srčanog zastoja.

Astma se klasificira u 4 kategorije prema težini simptoma—blaga povremena (intermitentna), blaga trajna (perzistentna), trajna, srednje teška i trajna astma teškog stupnja (vidi TBL. 48–1). Kako je klinički tijek astme promjenljiv, bolesnik može prelaziti iz jedne u drugu kategoriju. Bez obzira na kategorije, bolesnik može imati blago, umjereno i teško pogoršanje bolesti. Primjerice, bolesnik s blagom intermitentnom astmom može imati teško pogoršanje koje ugrožava život a zatim dugi vremenski interval bez ikakvih simptoma ili umjerene simptome uz normalnu respiratornu funkciju Izraz, status asthmaticus opisuje težak, snažan i produžen bronhospazam koji je tvrdokoran na terapiju.

Astma i KOBP se ponekad teško mogu razlučiti. Obadvije bolesti imaju slične simptome i slične rezultate testova plućne funkcije, ali se razlikuju po važnim biološkim procesima koji nisu uvijek klinički očigledni.

Simptomi i znakovi

Bolesnici s blagom, povremenom ili blagom trajnom astmom su u pravilu bez simptoma između epizoda pogoršanja bolesti. Oni s težom bolešću ili egzacerbacijom tuže se na gušenje, stezanje u prsištu, čujno piskanje i kašalj; u nekih od njih, kašalj može biti jedini simptom bolesti (astma s promjenljivim kašljem). Simptomi astme mogu pratiti dnevni ritam a obično se pogoršaju noću i u ranim jutarnjim satima (često oko 4 sata ujutro). Mnogi bolesnici s težim oblikom bolesti tuže se na noćna buđenja (noćna astma). Pogoršanja astme vezana za dnevni ritam objašnjavaju se stupnjem bronhalne reaktivnosti koja ovisi o tonusu n. vagusa, padu koncentracije endogenog adrenalina i kortizola, povećanom stvaranju i oslobađanju upalnih medijatora i porastu propusnosti mikrokapilarne mreže. Noćna i ranojutarnja hipereaktivnost dišnih putova tumači se većom izloženošću alergenima iz posteljine, ležanjem u krevetu, rashlađivanjem dišnih putova obično uslijed disanja na usta i GERB–om.

Znakovi su: piskanje u prsima, paradoksalni puls (pad sistoličkog tlaka >10 mmHg u inspiriju—vidi str. 573), tahipneja, tahikardija i vidljivi napori pri disanju (korištenje vratne i suprasternalne pomoćne muskulature, uspravan položaj tijela, napućene usne i nemogućnost govora). Pad sistoličkog tlaka u inspiriju i korištenje pomoćne dišne muskulature nastaje pri velikom negativnom intratorakalnom tlaku. Ekspiratorna faza disanja je produžena pa je inspiratorno/ekspiratorni omjer barem 1:3. Piskanje u prsištu može biti izraženo u obadvije faze disanja ili samo u ekspiriju. Bolesnici s teškom bronhoopstrukcijom ne moraju imati čujno disanje (tzv. tiha pluća) zbog izrazito ograničenog protoka zraka kroz dišne putove, što je loš prognostički znak.

Bolesnici s teškom egzacerbacijom i prijetećom respiratornom insuficijencijom u pravilu imaju neku varijantu poremećene svijesti; cijanozu, paradoksalni puls s padom tlaka >15 mmHg; saturaciju O2 (O2sat) <90%; PaCO2 >6 kPa ili 45% mmHg (na razini mora); i hiperinflaciju pluća. Na RTG–u pluća rijetko se viđa pneumotoraks i pneumomedijastinum.

Simptomi i znakovi nestaju između akutnih napada bolesti, mada se tiho piskanje u prsima može čuti tijekom forsiranog ekspirija, nakon opterećenja, a u nekih asimptomatskih bolesnika i u miru. Hiperinflacija pluća može da promijeni torakalni zid u bolesnika s dugotrajnom i i nekontroliranom astmom, dajući mu bačvast oblik.

Svi simptomi i znakovi su nespecifični, reverzibilni ako se pravovremeno poduzme liječenje a u pravilu ih izaziva ekspozicija jednom ili većem broju okidača.

Dijagnoza

Dijagnoza počiva na anamnezi i fizikalnom pregledu, a potvrđuje se testovima plućne funkcije. Treba prepoznati osnovne uzroke bolesti ali je isto tako važno isključiti bolesti koje uzrokuju piskanje u prsištu.

Testovi za mjerenje plućne funkcije:

Bolesnike u kojih se sumnja na astmu treba podvrći testovima za mjerenje plućne funkcije radi potvrde i kvantifikacije težine i reverzibilnosti bronhoopstrukcije. Vjerodostojnost (kvaliteta) podataka o plućnoj funkciji ovisi o suradljivosti i uloženom naporu pa zahtijeva obuku bolesnika prije izvođenja testova. Bronhodilatatore treba ukinuti prije testiranja: β–agoniste kratkog djelovanja 6 h prije, npr. salbutamol; ipratropij 8 h prije; teofilin 12–36 h prije; β–agoniste dugog djelovanja 24 h prije, npr. salmeterol i formoterol; a tiotropij 48 h prije.

Spirometriju (vidi Pogl. 46 na str. 364) treba uraditi prije i nakon inhalacije bronhodilatatora kratkog djelovanja. Znakovi opstrukcije dišnih putova prije inhalacije su: smanjen forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi (FEV1) i smanjen omjer FEV1 prema forsiranom vitalnom kapacitetu (FEV1/FVC). FVC također može biti snižen. Mjerenje plućnih volumena može otkriti povećanje rezidualnog kapaciteta zbog zarobljenog zraka. Poboljšanje FEV 1>12% ili >0,2 L nakon primjene bronhodilatatora, potvrđuje reverzibilnu bronhoopstrukciju, iako izostanak ovog nalaza ne treba spriječiti liječnika da pokuša uvesti bronhodilatator. Spirometriju treba ponoviti bar jednom godišnje dokazanim astmatičarima radi praćenja progresije bolesti.

Krivulju protok–volumen također treba ponovo razmotriti kako bi se dijagnosticirala ili isključila disfunkcija glasnica, čest uzrok opstrukcije gornjih dišnih putova, koja oponaša astmu.

Bronhoprovokacijski test metakolinom (udišu se metakolin ili histamin, adenozin, bradikinin ili u opterećenju) služi za izazivanje bronhoopstrukcije. Indiciran je kad se sumnja na astmu a bolesnik ima normalan (uredan) nalaz spirometrije i normalnu krivulju protok–volumen, kod varijante astme s kašljem i kad nema kontraindikacija. Kontraindikacije su FEV1 <1 L ili <50%, svježi infarkt miokarda ili moždani udar, teška hipertenzija (sistolički tlak >200 mmHg, dijastolički >100 mmHg). Pad FEV1 >20% podržava dijagnozu astme. Međutim, pad FEV1 može biti odgovor na ove lijekove propisane za druge bolesti, npr. za KOPB.

TABLICA 48–1

KLASIFIKACIJA I LIJEČENJE KRONIČNE ASTME

KATEGORIJA

SIMPTOMI*

PLUĆNA FUNKCIJA*

LIJEČENJE

Blaga povremena (intermitentna)

Dnevni simptomi ≤2 dana/tj. ili bez simptoma i normalan PEF između pogoršanja

Noćni simptomi ≤2 puta mjesečno

Pogoršanja kratka (od nekoliko sati do nekoliko dana); jačina može varirati

FEV1 ≥80% od očekivanog

PEF ≥80% od najboljeg vlastitog rezultata

PEF varira <20%

Svi pacijenti:

Bez dnevne terapije; β– agonist po potrebi prema simptomima; kortikosteroidi po potrebi kod pogoršanja

Blaga

trajna

(perzistentna)

Dnevni simptomi >2 puta/tj., ali ne svakodnevno

Noćni simptomi >2 puta mjesečno

Pogoršanja ponekad ograničavaju aktivnost

FEV1 ≥80% od očekivanog

PEF ≥80% od najboljeg vlastitog rezultata

PEF varira od 20–30%

Djeca5 godina:

Preporučeno: Niske doze

IKS preko nebulizatora, MDI ili DPI

Alternativno: Stabilizator mastocita ili antagonist leukotrijenskih receptora

Djeca >5 godina i odrasli:

Preporučeno:

Niske doze IKS

Alternativno: Stabilizator mastocita, modifikator leukotrijena (12 god.) ili teofilin

I

Brzodjelujući β–agonist

Umjerena trajna

(perzistentna)

Svakodnevni napadi

Noćni simptomi >1 put/tj.

Svakodnevno uzimanje inhalacijskog kratkodjelujućeg β–agonista

Pogoršanja ograničavaju aktivnost

Pogoršanja 2 puta/tj.; mogu trajati danima

FEV1 60–80% očekivanog

PEF 60–80% od najboljeg vlastitog rezultata

PEF varira >30%

Djeca5 godina:

Preporučeno: Niske do srednje doze IKS plus dugodjelujući β–agonist, ili srednje doze IKS

Alternativno: Niske doze IKS plus antagonist leukotrijenskih receptora ili teofilin

Ako je potrebno (npr. bolesnicima s teškim recidivirajućim egzacerbacijama):

Preporučeno: Srednja doza IKS plus dugodjelujući β–agonist

Alternativno: Srednja doza IKS plus antagonist leukotrijenskih receptora ili teofilin

Djeca >5 godina i odrasli:

Preporučeno: Niska do srednja doza IKS plus dugodjelujući β–agonist

Alternativno: Niska do srednja doza IKS plus modifikator leukotrijena ili teofilin; povećan IKS unutar granica srednje doze

I

Brzodjelujući β–agonist

Po potrebi (npr. bolesnicima s teškim recidivirajućim egzacerbacijama):

Preporučeno: Povećan IKS unutar granica srednje doze plus dugodjelujući β– agonist

Alternativno: Povećan IKS unutar granica srednje doze plus modifikator leukotrijena ili teofilin

Teška trajna (perzistentna)

Stalni simptomi

Učestali noćni simptomi

Ograničena tjelesna aktivnost

Česta pogoršanja

FEV1 ≤60% od očekivanog PEF 60% od najboljeg vlastitog rezultata

PEF varira >30%

Svi pacijenti:

Preporučeno: visoka doza IKS plus dugodjelujući β– agonist a po potrebi tablete kortikosteroida ili sirup (1– 2 mg/kg/dan, ne prelaziti 60 mg/dan)

Olakšavanje simptoma

Svi pacijenti: Kratkodjelujući β–agonist, 2–4 udaha

PEF = engl. peak expiratory flow = vršni ekspiracijski protok; FEV1 = forsirani ekspiracijski volumen u 1. sekundi; IKS = inhalacijski kortikosteroid; MDI = engl. metered dose inhaler = inhalator fiksnih doza; DPI = engl. dry– powder inhaler = inhalator sa suhim prahom.

*Bolesnik je svrstan u najtežu kategoriju u kojoj su zastupljeni svi simptomi/tegobe; plućna funkcija se ne odnosi na djecu < 5 godina.

Preneseno i prerađeno iz Nacionalnog programa za edukaciju i prevenciju, Expert panel Report II, Nacionalni institut za srce, pluća i krv, 1997.

Ostale pretrage: Druge pretrage mogu korisno poslužiti u nekim situacijama.

Određivanje difuzijskog kapaciteta za ugljikov monoksid (DLCO) pomaže razlučiti astmu od KOPBa. Vrijednosti su normalne ili povišene kod astme, dok su kod KOPBa obično smanjene, naročito kad postoji i emfizem.

RTG pluća pomaže isključiti osnovne uzroke astme ili alternativne dijagnoze, npr. zatajenje srca ili pneumoniju. RTG nalaz pluća kod astme je obično normalan, ali moguća je hiperinflacija pluća ili segmentalna atelektaza— znak začepljenja bronha čepom od sluzi. Infiltrati, posebno oni koji se pojavljuju i nestaju ili oni u sklopu centralnih bronhiektazija, upućuju na alergijsku bronhopulmonalnu aspergilozu (vidi str. 398).

Ispitivanju osjetljivosti kože na inhalacijske alergene podvrgavaju se sva djeca koja imaju pozitivnu anamnezu na alergijske okidače (jer su sva djeca potencijalno pogodna za imunoterapiju). Alergološko testiranje odraslih dolazi u obzir ako anamneza ukazuje da simptomi astme nestaju kad bolesnik izbjegne alergene, te u slučajevima kad se razmatra mogućnost liječenja antitijelima protiv IgE (vidi str. 393). Alergološko testiranje na koži i određivanje za alergen specifičnog IgE pomoću radioalergosorbentnog testa (RAST) može otkriti specifične alergenske okidače (vidi str. 1354–1355). Povišeni eozinofili u krvi (> 400 stanica/μL) i nespecifični IgE (>150 i.j.) upućuju na alergijsku astmu ali nemaju dijagnostičku vrijednost jer mogu biti povišeni kod različitih drugih stanja.

Pregled sputuma na eozinofile obično se ne koristi. Nalaz velikog broja eozinofila upućuje na astmu, ali niti je senzitivan niti specifičan.

Određivanje vršnog ekspiratornog protoka zraka (PEF) sa jeftinim ručnim mjeračima se preporučuje za kućno praćenje težine bolesti i uspješnosti terapije.

Procjena egzacerbacija: Dokazanim astmatičarima s akutnom egzacerbacijom bolesti treba uraditi pulsnu oksimetriju i odrediti PEF ili FEV1. Sva tri mjerenja pomažu utvrditi težinu egzacerbacije i dokumentiraju terapijski odgovor. Vrijednosti PEFa se uspoređuju i tumače u odnosu na bolesnikove najbolje ranije rezultate, koji mogu jako kolebati među bolesnicima pod podjednako dobrom kontrolom. Smanjenje PEFa za 15 do 20% od osnovne vrijednosti ukazuje na značajnu egzacerbaciju. Ako osnovna vrijednost nije poznata, postotak očekivane vrijednosti predstavlja nalaz koji općenito ukazuje na bronhoopstrukciju ali ne otkriva stupanj pogoršanja za dotičnog bolesnika.

RTG pluća nije neophodan kod većine egzacerbacija, ali treba ga učiniti kad postoje simptomi koji upućuju na pneumoniju ili pneumotoraks.

Plinove u arterijskoj krvi (ABS) treba odrediti bolesnicima sa značajnim respiratornim distresom ili znakovima i simptomima prijeteće respiratorne insuficijencije.

Prognoza

Astma je izlječiva u većine oboljele djece, ali jednog od četvero djece piskanje u prsima se zadržava do odrasle dobi ili se ponovo javlja u kasnijim godinama. Ženski spol, pušenje, pojava astme u ranim godinama, senzibilizacija na grinje iz kućne prašine i hiperreaktivnost bronha su faktori rizika za perzistenciju i recidiv astme.

Oko 5000 smrti godišnje se pripisuje astmi u SAD–u, od kojih se je većina mogla spriječiti liječenjem. Prema tome, prognoza astme je dobra uz odgovarajući pristup bolesti i uz odgovarajuće liječenje. Rizični faktori za smrtni ishod su: prekomjerno uzimanje oralnih kortikosteroida prije hoispitalizacije, ranije hospitalizacije zbog akutnih egzacerbacija bolesti te nizak vršni ekspiratorni protoka zraka (PEF) pri prijemu bolesnika. Nekoliko je studija pokazalo da inhalacijski kortikosteroidi smanjuju potrebu za bolničkim liječenjem i mortalitet.

S vremenom, u dišnim putovima nekih bolesnika dolazi do trajnih anatomskih promjena (remodeliranja) što sprječava ponovno uspostavljanje normalne plućne funkcije. Rana agresivna terapija protuupalnim lijekovima sprječava remodeliranje bronha.

Liječenje

Liječenje astme—i kronične bolesti i akutnih egzacerbacija—uključuje kontrolu nad pokretačima astme, farmakoterapiju prilagođenu težini bolesti uz praćenje terapijskog odgovora i progresije bolesti, kao i edukaciju bolesnika o bolesti, načinima i važnosti liječenja. Ciljevi liječenja su: spriječiti egzacerbacije i kronične simptome, uključujući noćna buđenja; smanjiti broj hitnih intervencija i hospitalizacija; očuvati bazalnu (normalnu) plućnu funkciju i stupanj aktivnosti; te izbjeći nuspojave liječenja.

Kontrola pokretačkih faktora: Kontrola pokretačkih faktora astme u nekih bolesnika se odnosi na upotrebu jastuka s umjetnim vlaknima i nepromočivih krevetnih navlaka, često pranje plahti, jastučnica i pokrivača u vrućoj vodi. Tapecirani namještaj, plišane igračke, tepihe i kućne ljubimce treba odstraniti (grinje, dlake) iz kuće, te koristiti aparate za smanjivanje vlage u podrumima, drugim loše provjetravanim prostorijama i vlažnim sobama (plijesan). Kućni ionizatori na paru smanjuje nakupljanje prašine i broj grinja (alergena). Činjenica da se pokretački faktori često teško kontroliraju u gradskoj sredini ne umanjuje značaj ovih mjera jer čišćenje kuće i uništavanje žohara ima izuzetnu važnost. Visokoučinkoviti pročiščivaći zraka (HERA) i filtri mogu olakšati simptome bolesti, ali njihova učinkovitost na plućnu funkciju i potrebu za uzimanjem lijekova nije dokazana. Bolesnici osjetljivi na sulfite moraju izbjegavati crno vino. Nealergijske okidače, npr. duhanski dim, jaki mirisi, nadražujuća isparenja, niske temperature, visoka vlažnost i fizička aktivnost, također treba izbjegavati ili nadzirati kadgod je moguće. Bolesnici s aspirinskom astmom, smiju uzimati paracetamol, kolin Mg salicilat ili inhibitore ciklooksigenaze (COX)–2 umjesto NSAR. Astma je relativna kontraindikacija za primjenu neselektivnih β– blokatora, uključujući lokalne pripravke, ali kardioselektivne lijekove (npr. metoprolol, atenolol) astmatičari mogu uzimati jer ne izazivaju nuspojave.

Farmakoterapija: Glavne skupine lijekova koje se obično primjenjuju za liječenje kronične astme i egzacerbacija astme su: bronhodilatatori (β–agonisti, antikolinergici), kortikosteroidi, stabilizatori mastocita, modifikatori leukotrijena i metilksantini (vidi TBL. 48–2). Lijekovi iz navedenih skupina se inhaliraju ili se uzimaju peroralno. Lijekovi za inhaliranje dolaze u obliku aerosola ili suhog praha. Uzimanje lijeka u obliku aerosola pomoću raspršivača i spejsera omogućava da čestice lijeka dospiju dublje u bronhe a ne da ostanu u ždrijelu; bolesnicima treba napomenuti da nakon svake uporabe operu i osuše spejser kako bi spriječili naseljavanje bakterija. Osim toga, uporaba aerosola zahtijeva usklađenost rukovanja inhalatorom (dopreme lijeka) i samog čina udisanja; praškasti oblici lijeka smanjuju potrebu za usklađivanjem tih radnji, jer se lijek doprema samo dok bolesnik udiše. osim toga, praškasti oblici lijeka smanjuju oslobađanje potisnog plina fluorougljika u okoliš.

β–Agonisti (β–adrenergici) opuštaju glatke mišiće bronha, smanjuju degranulaciju mastocita i oslobađanje histamina, inhibiraju mikrokrvarenje u dišnim putovima i povećavaju mukocilijarno čišćenje. β–Agonisti dolaze u promet kao pripravci brzog (kratkog) i dugog djelovanja (vidi TBL. 48–2). Brzodjelujući β–agonisti ili SABA (npr. salbutamol) se inhaliraju 2–8 puta prema potrebi. To su lijekovi izbora za otklanjanje akutne bronhoopstrukcije i za sprječavanje nastanka bronhoopstrukcije pri fizičkom naporu. Izazivaju bronhodilataciju za nekoliko minuta a učinak im traje 6–8 h, ovisno o dotičnom lijeku. Dugodjelujući β–agonisti (LABA) se inhaliraju prije spavanja ili 2×/dan jer njihov učinak traje 12 sati pa su pogodniji za bolesnike s pretežno noćnim ili ranojutarnjim simptomima. Koriste se kod umjerenog ili teškog oblika astme kao i kod blage astme koja uzrokuje noćna buđenja. Dugodjelujući β–agonisti imaju sinergističko djelovanje sa inhalacijskim kortikosteroidima, što omogućava primjenu manjih doza kortikosteroida. Oralni β–agonisti izazivaju sistemske učinke pa ih općenito treba izbjegavati. Tahikardija i tremor su najčešće akutne nuspojave nakon inhalacije β–agonista a ovise o dozi. Hipokalijemija je rijetka i blagog stupnja. Sigurnost redovitog i dugotrajnog uzimanja β–agonista je sporna; redovita, moguće prekomjerna uporaba vezana je za povećani mortalitet, ali je nejasno je li to samo nuspojava ili je stalno uzimanje lijeka posljedica suboptimalnog liječenja bolesti drugim lijekovima. Svakodnevno uzimanje β–agonista, povećanje doze ili smanjenje učinka, te trošenje jedne ili više kutija lijeka mjesečno, ukazuje na neodgovarajuću kontrolu bolesti što nalaže da se uvede ili pojača druga terapija. Levsalbutamol (otopina koja sadrži R–izomer salbutamola) teoretski smanjuje nuspojave, ali njegova dugotrajna učinkovitost i sigurnost još nisu dokazani.

Antikolinergici opuštaju glatke mišiće bronha kompetitivnom inhibicijom muskarinskih (M3) kolinergičnih receptora. Ipratropij ima neznatan učinak kad se uzima sam za liječenje astme, ali se njegov učinak pojačava kad se kombinira s kratkodjelujućim β–agonistima. Nuspojave su proširene zjenice, nejasan vid i suha usta. Tiotropij je inhalacijski antikolinergik čije djelovanje traje 24 sata, ali nije dovoljno ispitan kao lijek za astmu.

Kortikosteroidi koče upalnu reakciju u dišnim putovima, obrću proces smanjivanja broja β–receptora, sprječavaju sintezu leukotrijena te inhibiraju stvaranje citokina i aktivaciju proteinske adhezije. Blokiraju kasni odgovor (ali ne rani odgovor) na inhalirane alergene. Daju se peroralno, intravenski ili se inhaliraju. Kod akutne egzacerbacije astme, rana primjena sistemskih kortikosteroida često prekida akutni napad, smanjuje potrebu za hospitalizacijom, sprječava recidiv i ubrzava oporavak. Peroralni ili intravenski pripravci su podjednako djelotvorni. Inhalacijski kortikosteroidi nemaju nikakvu ulogu u akutnoj egzacerbaciji, ali su indicirani za dugotrajnu supresiju astme, njenu kontrolu jer sprječavaju razbuktavanje upale i pojavu simptoma, i što je najvažnije sprječavaju strukturne promjene bronha (remodeliranje). U biti oni smanjuju potrebu za oralnim kortikosteroidima a smatraju se i lijekovima koji modificiraju bolest jer usporavaju ili zaustavljaju oštećenje plućne funkcije karakteristično za neliječenu astmu. Štetni lokalni učinci inhalacijskih kortikosteroida su promuklost i oralna kandidijaza, koje se mogu spriječiti ili ublažiti upotrebom “spejsera” ili ispiranjem usta i ždrijela vodom posle inhalacije. Sistemske nuspojave ovise o dozi, može ih izazvati oralna i inhalacijska terapija, a uglavnom se javljaju kad je inhalacijska doza >800 μg/dan. Sistemske nuspojave su supresija adrenalno–hipofizne osovine, osteoporoza, katarakta, atrofija kože, hiperfagija i sklonost modricama. Pitanje da li inhalacijski kortikosteroidi suprimiraju rast u djece je sporno. Većina djece dostiže očekivanu visinu u odrasloj dobi. Sistemski kortikosteroidi mogu reaktivirati pritajenu TBC.

TABLICA 48–2

FARMAKOTERAPIJA KRONIČNE ASTME

DOZIRANJE

LIJEK

OBLIK

Djeca

Odrasli

KOMENTARI

β–Agonisti kratkog djelovanja (SABA)

Salbutamol

MDI: 90 μg/udah

DPI: 200 μg/ kapsule

Nebulizirana otopina: 2.5 i 5 mg/ml 0.63 i 1.25 mg/3 ml

2 udaha tid do qid i 5 min prije napora p.p.

1 kapsula q 4–6 h i prije napora

0.05 mg/kg (minimum 1.25 mg, maksimum 2.5 mg) u 3 ml 0,9% NaCl q 4–6 h

2 udaha tid do qid i 5 min prije napora p.p.

1–2 kapsule q 4–6 h i prije napora

1.25–5 mg u 3 ml 0,9% NaCl q 4–8 h

Koristi se uglavnom kao spasonosni lijek; ne preporučuje se za terapiju održavanja. Redovita primjena je pokazatelj slabe kontrole astme i potrebe za dodatnim lijekom. Dvostruka doza MDI/DPI za blagu a nebulizirana doza za teš ke egzacerbacije. MDI/ DPI je jednako učinkovit kao i nebulizirana terapija ako bolesnik može uskladiti inhaliranje i rukovanje raspršivačem/ “pumpicom”. Nebulizirani salbutamol može se miješati s drugim nebuliziranim otopinama

Bitolterol

MDI: 370 μg/udah

Nebuliziranaotopina: 2 mg/ml (0.2%)

Nije utvrđena

0.5–3.5 mg (0.25–1 ml) u 2–3 ml 0,9% NaCl q 4–8 h

Ne može se miješati s drugim nebuliziranim otopinama

Levsalbutamol

Nebuliziranaotopina: 0.31, 0.63 i 1.25 mg/3 ml

0.025 mg/kg (minimum 0.63 mg, maksimum 1.25 mg) q 4–8 h

0.63–2.5 mg q 4–8 h

R–izomer salbutamola. 0.63 mg je ekvivalent za 1.25 mg racemičnog salbutamola. Može imati manje neželjenih nuspojava

Pirbuterol

MDI: 200 μg/udah

Isto kao za salbutamol

β–Agonisti dugog djelovanja (LABA)

Formoterol

DPI:12 μg/ kapsuli

1 kapsula q 12 h

1 kapsula q 12 h

Može ublažiti akutne simptome kod egzacerbacije. Učinkovitost i sigurnost nisu ispitane u djece < 5 god. Kapsule za jednokratnu primjenu; bolesnike treba educirati da ne gutaju kapsule

Salmeterol

MDI: 21 μg/udah

DPI: 50 μg/diskus

1–2 udaha q 12 h

1 udah q 12 h s

2 udaha q 12 h

1 udah q 12 h

Djelovanje traje 12 h. Jedna večernja doza pomaže kod noćne astme. Nije za olakšanje akutnih simptoma kod egzacerbacija. DPI mogu koristiti djeca > 4 god., MDI bolesnici > 12 god.

Antikolinergici

Ipratropij

MDI: 18 μg/udah

Nebuliziranaotopina: 0.25 mg/μL (0.025%)

1–2 udaha q 6 h 0.25–0.5 mg q 6 h

2–3 udaha q 6 h 0.25 mg q 6 h

Može se miješati u nekim nebulizatorima, npr. sa salbutamolom. Ne smije se primjenjivati kao lijek prve terapijske linije, a nema jasne dobrobiti kada se doda β–agonistima u dugotrajnoj terapiji održavanja

Kortikosteroidi (inhalacijski)

Beklometazon

MDI KFU: 42 ili 84 μg/udah

Niska: 84–336 μg

Srednja: 336–672 μg

Visoka: > 672 μg

Niska: 168–504 μg

Srednja: 504–840μg

Visoka: > 840 μg

Doze ovise o težini a kreću se od 1–2 udaha do doze potrebne za kontrolu bolesti. Svi mogu imati sistemske učinke kad se uzimaju dugotrajno (vidi tekst); gornja granica je ona iznad koje se javlja hipotalamo–hipofizno– adrenalna supresija

MDI HFA: 40 ili 80 μg/udah

Niska: 80–160 μg

Srednja: 160–320 μg

Visoka: > 320 μg

Niska: 80–240 μg

Srednja: 240–480 μg

Visoka: > 480 μg

 

Budezonid

DPI: 200 μg/udah

Niska: 200–400 μg

Srednja: 400–800 μg

Visoka: < 800 μg h

Niska: 200–600 μg

Srednja: 600–1200 μg

Visoka: > 1200 μg

Nebuliziranaotopina: 0.5 mg u suspenziji

Niska: 0.5 mg Srednja: 1.0 mg

Visoka: 2.0 mg

Nije indicirana za odrasle

Flunisolid

MDI: 250 μg/udah

Niska: 500–750 μg

Srednja: 750– 1250 μg

Visoka: > 1250 μg

Niska: 500–1000 μg

Srednja: 1000–2000 μg

Visoka: > 2000 μg

Flutikazon

MDI: 44, 100 ili 220 μg/udah

Niska: 88–176 μg

Srednja: 176–440 μg

Visoka: > 440 μg

Niska: 88–264 μg

Srednja: 264–660 μg

Visoka: < 660 μg

DPI: 50, 100 ili 250 μg/udah

Niska: 100–200 μg

Srednja: 200–400 μg

Visoka: > 400 μg

Niska: 100–300 μg

Srednja 300–600 μg

Visoka: > 600 μg

Triamcinolon

MDI: 100 μg/udah

Niska: 400–800 μg

Srednja: 800– 1200 μg

Visoka: > 1200 μg

Niska: 400–1000 μg

Srednja: 1000– 1200 μg

Visoka: > 2000 μg

Sistemski kortikosteroidi

Metilprednizolon

Tablete: 2, 4, 8, 32 mg

Održavanje: 0.25–2 mg/kg/dan

Kratkotrajno povećanje: 1–2 mg/ kg/dan, maks. 60 mg/dan, 3 do 10 dana

Održavanje: 7.5–60 mg/ dan

Kratkotrajno povećanje: 40–60 mg/ dan jednokratno ili podijeljeno u 2 doze, 3–10 dana

Doze održavanja bi trebalo dati jednokratno ujutro ili svaki drugi dan koliko je potrebno za kontrolu. Neki dokazi ukazuju da klinička učinkovitost raste bez porasta adrenalne supresije kada se doza daje u 15 h. Kratkotrajno povećanje doze je učinkovito za postizanje kontrole kada se započinje terapija ili u razdoblju postupnog pogoršanja. S povećanom dozom treba nastaviti dok bolesnikov PEF ne bude 80% od najboljeg osobnog rezultata ili do povlačenja simptoma; za to može biti potrebno > 3–10 dana pojačane terapije

Prednizolon

Tablete: 5 mg

Otopina: 5 ili 15 mg/5 ml

Prednizon

Tablete: 1, 2.5, 5, 10, 20, 50 mg

Otopina: 5 mg/ml, 5 mg/5ml

Fiksne kombinacije lijekova

Ipratropij i salbutamol

MDI: 18 μg/ udahu ipratropija i 90 μg/udahu salbutamola 1

1–2 udaha q 8 h

2–3 udaha q 6 h

Ipratropij produžuje bronhodilatacijski učinak salbutamola

Nebuliziranaotopina: 0.5 mg ipratropija i 2.5 mg salbutamola u bočici od 3 ml 1

1.5–3 ml q 8 h

3 ml q 4–6 h

Flutikazon i salmeterol

DPI: 100, 250 ili 500 μg flutikazona i 50 μg salmeterola

1 udah 2×/dan; doza ovisi o težini astme

1 udah 2×/dan; doza ovisi o težini astme

100/50 indiciran za bolesnike koji nisu pod kontrolom na niskim do srednjim dozama inhalacijskih kortikosteroida 250/50 indiciran za bolesnike koji nisu pod kontrolom na srednjim do visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida

Stabilizatori mastocita

Kromolin

MDI: 1 mg/ udah

Nebuliziranaotopina: 20 mg/ampuli

1–2 udaha tid do qid

1 ampula tid do qid

2–4 udaha tid do qid

1 ampula tid do qid

Treba ga uzeti prije napora ili izlaganja alergenu; jedna doza osigurava učinkovitu anafilaksiju kroz 1–2 h

Nedokromil

MDI: 1.75 mg/ udah 1

1–2 udaha bid do qid

2–4 udaha bid do qid

Nedokromil ima neugodan okus

Leukotrijenski modifikatori

Montelukast

Tablete: 4, 5 ili 10 mg 4

4 mg navečer (2–5 god.); 5 mg navečer (6–14 god.); 10 mg navečer (> 14 god)

10 mg navečer (prije spavanja)

Antagonist leukotrijenskih receptora; kompetitivni inhibitor leukotrijena D4 i E4. Ne smije se davati djeci < 2 god.

Zafirlukast

Tablete: 10 ili 20 mg 1

10 mg bid (7–11 god.); 20 mg bid ( 12 god.)

20 mg bid

Antagonist leukotrijenskih receptora. Kompetitivni inhibitor LTD4 i LTE4. Mora se uzeti 1 h prije ili 2 h poslije obroka. Ne smije se davati djeci < 7 god.

Zileuton

Tablete: 300 ili 600 mg

600 mg qid (> 12 god.)

600 mg qid

Inhibitor 5–lipoksigenaze. Doziranje može utjecati na suradljivost. Može uzrokovati porast jetrenih enzima i inhibirati metabolizam lijekova preko CYP3A4, uključujući teofilin. Ne smije se davati djeci < 12 god.

Metilksantini

Teofilin T

Tablete: 100, 200, 300, 400 ili 600 mg

Početna doza 10 mg/ kg/dan do 300 mg, zatim podesi dozu tako da serumska koncentracija bude 5–15 μg/ml u stabilnom stanju

Maksimum obično 800 mg/dan

Početna doza 10 mg/kg/ dan, zatim podesi dozu tako da serumska koncentracija bude 5–15 μg/ml u stabilnom stanju

Maksimum (< 1 god.): 0.2 (dob u tj.) + 5 = mg/kg/ dan

Maksimum (≥ 1 god.): 16 mg/kg/dan

Velika varijabilnost među bolesnicima što se tiče metaboličke eliminacije, interakcije s lijekovima, moguće neželjene nuspojave nalažu rutinsku kontrolu serumske razine. Rasoloživost sigurnijih alternativa dovela je do sve manje primjene ovoga lijeka.

MDI = inhalator fiksnih doza, od engl. metered dose inhaler; DPI = inhalator sa suhim prahom, od engl. dry–powder inhaler; KFU = kloroflorougljik; HFA = hidrofluroalkan; PEF = vršni ekspiratorni protok, od engl. peak expiratory flow; bid = 2×/dan; tid = 3×/dan; qid = 4×/dan; nebulizator = raspršivač tekućine pretvorene u magličasti aerosol.

Preneseno i prerađeno iz NAEPP Expert Panel Report, Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma.

Stabilizatori mastocita inhibiraju oslobađanje histamina iz mastocita, smanjuju bronhalnu hiperreaktivnost te sprječavaju ranu i kasnu reakciju na alergene. Profilaktički se daju inhalacijom bolesnicima s astmom koju provociraju fizički napor i alergeni. Nemaju učinka kad su se simptomi već javili. Najsigurniji su od svih antiastmatika ali zato imaju najslabiji učinak.

Leukotrijenski modifikatori se primjenjuju oralno a služe za dugotrajnu kontrolu i prevenciju simptoma blage trajne do teške trajne astme. Glavni štetni učinci su porast jetrenih enzima; u izuzetno rijetkim slučajevima zabilježen je klinički sindrom sličan Churg–Straussovu.

Metilksantini opuštaju glatke mišiće bronha (vjerojatno neselektivnom inhibicijom fosfodiesteraze) a mogu poboljšati kontraktilnost miokarda i ošita nepoznatim mehanizmima. Izgleda da metilksantini inhibiraju intracelularno oslobađanje Ca, smanjuju mikrovaskularno krvarenje u sluznici dišnih putova i sprječavaju kasni odgovor na alergene. Smanjuju infiltraciju eozinofila u bronhalnoj sluznici i T limfocita u epitelu. Metilksantini služe za dugotrajnu kontrolu astme kao dodatak β–agonistima; pripravak teofilina s postupnim otpuštanjem pomaže u liječenju noćne astme. S teofilinom treba biti oprezan zbog brojnih nuspojava i interakcija s drugim lijekovima. Najčešće nuspojave su: glavobolja, povraćanje, srčane aritmije i konvulzije. Metilksantini imaju uzak terapijski indeks. Brojni lijekovi (svi koji se razgrađuju pomoću citokroma P450, npr. makrolidni antibiotici, cimetidin, ciprofloksacin i oralni kontraceptivi) i stanja (npr. vrućica, bolest jetre, zatajivanje srca) remete metabolizam i eliminaciju metilksantina. Suprotno, pušenje, alkohol, antiepileptici i rimfapicin pojačavaju aktivnost jetrenih enzima koji razlažu metilksantine, te skraćuju trajanje učinka lijeka. Koncentracija teofilina u serumu se mora povremeno kontrolirati i održavati u terapijskom rasponu između 5 i 15 μg/ ml (28 i 83 μmol/L).

Drugi lijekovi se rabe isključivo u specijalnim okolnostima. Imunoterapija može biti indicirana kad simptome provocira alergija (pozitivna anamneza i alregološki testovi). Imunoterapija je uspješnija u djece nego u odraslih. Ukoliko se simptomi ne povuku u značajnoj mjeri nakon 24 mjeseca, imunoterapiju treba prekinuti. Ukoliko su simptomi ublaženi, terapiju treba nastaviti 3 godine, iako je optimalno trajanje nepoznato. Lijekovi koji smanjuju potrebu za kortikosteroidima ponekad se propisuju kako bi se smanjila ovisnost o visokim dozama oralnih kortikosteroida. Svi su u znatnoj mjeri toksični. Niska doza metotreksata (5 do 15 mg/tj.) može umjereno povećati FEV1 i umjereno smanjiti (3,3 mg/ dan) dnevnu dozu kortikosteroida. Zlato i ciklosporini su također umjereno učinkoviti, ali primjenu im ograničavaju toksičnost i kontrolne pretrage. Omalizumab je anti–IgE antitijelo koji se daje bolesnicima s teškom alergijskom astmom i povećanom razinom IgE. Ovaj lijek smanjuje potrebu za oralnim kortikosteroidima i ublažava simptome. Doza se određuje prema tablici doziranja a prema tjelesnoj težini bolesnika i razini IgE; daje se svaka 2 tjedna. Od drugih lijekova za kroničnu astmu daju se nebulizirani lidokain, nebulizirani heparin, kolhicin i velike doze IV imunoglobulina. Klinička iskustva su ograničena a dobrobit od ovih lijekova još je nedokazana, zato nijedan od njih nije u kliničkoj primjeni.

Praćenje terapijskog odgovora: V r š n i ekspiratorni protok (PEF), mjera protoka zraka i bronhoopstrukcije, služi za procjenu težine egzacerbacije astme (pokazuje terapijski odgovor i prati trend težine bolesti svakodnevnim bilježenjem dobivenih vrijednosti PEF–a). Kućno praćenje vrijednosti PEFa je posebno korisno jer omogućava tabelarni prikaz napredovanja bolesti i praćenje terapijskog odgovora u bolesnika s umjerenom do teškom trajnom astmom. Kada je astma u stanju mirovanja, dovoljno je izmjeriti samo jutarnji PEF. Ukoliko PEF padne ispod 80% od bolesnikovog najboljeg rezultata, PEF treba mjeriti 2 puta dnevno kako bi se utvrdila njegova dnevna varijacija.

Edukacija bolesnika: Važnost edukacije bolesnika ne treba biti prenaglašena. Bolesnici postupaju bolje ako o astmi znaju više—što pokreče astmatični napad, koji lijek i kada treba uzeti, ovladavaju ispravnom tehnikom inhaliranja, kako koristiti spejser s inhalatorom fiksnih doza (MDI), te znaju važnost ranog uzimanja kortikosteroida kod egzacerbacija. Svaki bolesnik mora imati napisan terapijski plan za svaki dan, posebno za liječenje akutnih napada astme, koji počiva na najboljem vlastitom rezultatu PEFa a ne na predviđenoj normali. Takvim se planom postiže znatno bolja kontrola astme, što se uvelike pripisuje poboljšanom pridržavanju propisane terapije (bolja suradljivost).

Liječenje akutnog pogoršanja: Cilj liječenja akutne egzacerbacije astme je ublažiti simptome i bolesnikov PEF vratiti na njegove najbolje vrijednosti. Bolesnike treba poučiti kako će samostalno inhalirati salbutamol ili sličan brzodjelujući β–agonist kod akutne egzacerbacije i izmjeriti PEF ukoliko je moguće. Bolesnici koji se nakon 2 do 4 udaha iz MDI (do 3 puta u razmacima od 20 min) osjećaju bolje i čiji je PEF >80% od osnovne vrijednosti, mogu akutno pogoršanje astme liječiti kod kuće. Bolesnici koji ne reagiraju na terapiju, koji imaju teške simptome i oni čiji je PEF <80% od osnovne vrijednosti, moraju se obratiti liječniku radi određivanja terapije ili će morati posjetiti Hitnu pomoć (specifično doziranje vidi u TBL. 48–3).

Inhalacijski bronhodilatatori (β–agonisti i antikolinergici) su osnovni lijekovi za astmu u Hitnoj pomoći. Kod odraslih i starije djece salbutamol dat preko MDI i “spejsera” je jednako djelotvoran kao kad se primjeni pomoću nebulizatora. Nebulizator se preporučuje kod mlađe djece zbog poteškoća pri usklađivanju rukovanja s MDI i “spejserom”. Najnoviji dokazi pokazuju da se odgovor na bronhodilatatore poboljšava kada nebulizator pokreće helij–O2 (heliox) a ne O2. Supkutana injekcija adrenalina razrijeđenog u omjeru 1:1000 je alternativa kod djece. Terbutalin je možda bolji izbor od adrenalina zbog manjih učinaka na kardiovaskularni sustav i dugotrajnijeg djelovanja, ali se već duže ne proizvodi u većim količinama i skup je. Supkutano davanje β–agonista je teoretski problematično kod odraslih zbog neželjenih učinaka na srce i krvne žile. Međutim, klinički uočljivi loši učinci su zabilježeni samo u malog broja bolesnika, tako da supkutana primjena može koristiti bolesnicima koji ne reagiraju na maksimalnu inhalacijsku terapiju ili onima koji nisu u stanju provesti djelotvornu terapiju pomoću nebulizatora (npr. zbog prekomjernog kašlja, loše ventilacije ili su nesuradljivi). Nebulizirani ipratropij može se dati zajedno s nebuliziranim salbutamolom bolesnicima koji ne reagiraju optimalno samo na salbutamol. Neki dokazi idu u prilog istodobnom davanju visokih doza β–agonista i ipratropija kao terapiji prve linije, ali nema podataka o prednosti kontinuirane terapije nebuliziranim β–agonistima u odnosu na intermitentno davanje. Teofilin ima beznačajnu ulogu u liječenju.

TABLICA 48–3

FARMAKOTERAPIJA EGZACERBACIJE ASTME

DOZIRANJE

LIJEK

OBLIK

Djeca

Odrasli

KOMENTARI

Sistemski –agonisti

Adrenalin

Otopina: 1 mg/ml (1:1000)

0.01 mg/kg do 0.5 mg sc q 20 min za 3 doze

0.3–0.5 mg sc q 20 min za 3 doze

Supkutana primjena nije učinkovitija od inhalacije a povezana je više neželjenih nuspojava.

U odraslih je primjena dvojbena a može biti kontraindicirana.

Terbutalin

Otopina: 1 mg/ml

0.01 mg/kg q 20 min za 3 doze, zatim q 2– 6 h sc p.p.

0.25 mg q 20 min sc za 3 doze

β–Agonisti kratkog djelovanja (SABA)

Salbutamol

MDI: 90 μg/udahu

4–8 udaha q 20 min za 3 doze, zatim q 1–4 h p.p.

4–8 udaha q 20 min do 4 h, zatim q 1–4 h p.p.

MDI je učinkovit jednako kao i nebulizirana otopina ako bolesnik može uskladiti radnje, tj. inhaliranje i rukovanje raspršivačem/“pumpicom”

Nebulizirana otopina: 5 mg/ml i 0.63, 1.25, te 2.5 mg/3 ml

0.15 mg/kg (minimum 2.5 mg) q 20 min za 3 doze, zatim 0.15–0.3 mg/kg do 10 mg q 1–4 h p.p., ili 0.5 mg/kg/h kontinuirano nebulizatorom

2.5–5 mg q 20 min za 3 doze, zatim 2.5–10 mg q 1–4 h p.p., ili 10–15 mg/h kontinuirano nebulizatorom

Bitolterol

MDI: 370 μg/udahu

Nebulizirana otopina: 2 mg/ml (0.2%)

Isto kao za salbutamol

Isto kao za salbutamol

Isto kao za salbutamol

Isto kao za salbutamol

Nisu provedene studije kod egzacerbacija teške astme. Ne može se miješati s drugim otopinama za nebulizaciju. Smatra se da je upola potentan kao salbutamol u mg

Levsalbutamol

Nebulizirana otopina: 0.63 i 1.25 mg/3 ml

0.075 mg/kg (minimum 1.25 mg) q 20 min za 3 doze, zatim 0.075–0.15 mg/ kg do 5 mg q 1– 4 h p.p., ili 0.25 mg/kg/h kontinuiranom nebulizacijom

1.25–2 mg q 20 min za 3 doze, zatim 1.25–5 mg q 1–4 h p.p., ili 5–7.5 mg/h kontinuiranom nebulizacijom

R–izomer salbutamola. 0.63 mg je ekvivalent za 1.25 mg racemičnog salbutamola. Može imati manje neželjenih nuspojava

Pirbuterol

MDI: 200 μg/udah

Isto kao za salbutamol

Isto kao za salbutamol

Smatra se da je upola potentan kao salbutamol u mg

Antikolinergici

Ipratropij

MDI: 18 μg/ udah

Nebulizirana otopina: 0.25 mg/ml (0.025%)

4–8 udaha p.p. 0.25 mg q 20 min za 3 doze, zatim q 2–4 h p.p.

4–8 udaha p.p. 0.5 mg q 30 min za 3 doze, zatim q 2–4 h p.p.

β–agonistima ali ne smije biti lijek prve terapijske linije. Može se miješati u nekim nebulizatorima sa salbutamolom. Doza isporučena iz MDI je niska i nije ispitana kod egzacerbacija Treba ga dodati

Fiksne kombinacije lijekova

Ipratropij i salbutamol

MDI: 18 μg/ udahu ipratropija i 90 μg/udahu salbutamola

4–8 udaha p.p.

4–8 udaha p.p.

Ipratropij produžava bronhodilatacijski učinak salbutamola

Nebulizirana otopina: 0.5 mg ipratropija i 2.5 mg salbutamola u bočici od 3 ml

1.5 ml q 20 min za 3 doze, zatim q 2–4 h

3 ml q 30 min za 3 doze, zatim q 2–4 h p.p.

Sistemski kortikosteroidi

Metilprednizolon

Tablete: 2, 4, 8, 32 mg

Bolnički: 1 mg/kg q 6 h kroz 48 h, zatim 0.5– 1.0 mg/kg bid (maksimum, 60 mg/dan) dok je PEF = 70% od očekivanog ili najboljeg osobnog rezultata

Ambulantno pogoršanje: 0.5– 1.0 mg/kg bid, maksimum 60 mg/dan kroz 3– 10 dana

Bolnički: 40–60 mg q 6 h ili q 8 h kroz 48 h, zatim 60–80 mg/dan dok PEF ne bude 70% od očekivanog ili najboljeg osobnog rezultata

Ambulantno pogoršanje: 40 do 60 mg jednokratno ili podijeljeno u 2 doze kroz 3–10 dana

Nema prednost IV nad oralnom primjenom ako je GI funkcija normalna. Veće doze nemaju prednost kod teških egzacerbacija. Uobičajeni režim je nastaviti višekratne dnevne doze dok bolesnikov FEV1 ili PEF ne bude 50% od očekivanog ili najboljeg osobnog rezultata a zatim dozu sniziti na bid, obično unutar 48 h. Terapija nakon hospitalizacije ili posjete HP može trajati 3–10 dana. Nema potrebe postupno smanjivati dozu ako bolesnik istodobno uzima i inhalacijske kortikosteroide

Prednizolon

Tablete: 5 mg

Prednizon

Tablete: 1, 2.5, 5, 10, 20, 50 mg

Otopina: 5 ili 15 mg/5 ml

MDI = inhalator fiksnih doza, od engl. metered dose inhaler; PEF = vršni ekspiratorni protok, od engl. peak expiratory flow; HP = hitna pomoć; bid = 2×/dan; q = svakih; p.p. = po potrebi; sc = supkutano; nebulizator = raspršivač tekućine pretvorene u magličasti aerosol.

Preneseno i prilagođeno iz NAEPP Expert Panel Report, Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma.

Sistemski kortikosteroidi (prednizon, prednizolon i metilprednizolon) mogu se primijeniti u svim oblicima astme i kod najblaže akutne egzacerbacije. Nepotrebni su kod bolesnika čiji se PEF normalizira nakon 1 ili 2 doze bronhodilatatora. Intravenski ili peroralni put primjene su podjednako učinkoviti. Metilprednizolon se može dati IV ukoliko intravenski put već postoji, ali se može prijeći na peroralnu primjenu kadgod je to potrebno ili odgovara bolesniku. Doza se obično počinje postupno smanjivati 7. do 10. dana a taj postupak treba trajati 2–3 tjedna.

Antibiotici su indicirani samo kad anamneza, fizikalni pregled ili RTG pluća ukažu na bakterijsku infekciju. Najčešći uzrok egzacerbacije astme je virusna infekcija, mada su u nedavnim studijama dokazane infekcije mikoplazmom i klamidijom.

O2 je indiciran u onih astmatičara s egzacerbacijom čija je saturacija O2 <90% (pulsni oksimetar ili ABS). Kisik treba davati preko nazalne kanile ili maske dok brzina protoka ili koncentracija kisika ne bude dovoljna da otkloni hipoksemiju.

Ponovno vraćanje pouzdanja je najbolji pristup kad je uznemirenost pacijenta uzrok pogoršanja astme. Anksiolitici i morfin su relativno kontraindicirani jer su povezani s povećanim mortalitetom i potrebom za mehaničkom ventilacijom.

Hospitalizacija je uglavnom indiciran za bolesnike koji se nakon 4 sata liječenja ne vrate u bazalno stanje. Kriteriji za hospitalizaciju se mijenjaju, ali definitivne indikacije su izostanak poboljšanja, pogoršanje zamora, recidiv napada astme nakon ponovljene terapije β–agonistima te znatan pad PaO2 (<6,7 kPa ili 50 mmHg) ili porast PaCO2 (>5,3 kPa ili 40 mmHg), što ukazuje na progresiju respiratorne insuficijencije.

Bolesnici čije se stanje pogoršava unatoč agresivnom liječenju, su kandidati za neinvazivnu ventilaciju na aparatu sa intermitentno pozitivnim tlakom. Za teške bolesnike i one koji ne reagiraju na nikakvu terapiju, indicirana je endotrahealna intubacija i mehanička ventilacija (vidi str. 544). Bolesnicima kojima je neophodna intubacija pomaže sedacija, premda se kod paralitičara izbjegava zbog moguće interakcije s kortikosteroidima što može izazvati prolongiranu živčano–mišićnu slabost.

Uglavnom, ventilacija s ciklusima vezanim za volumen u asistiranom načinu kontrole je korisna jer osigurava konstantnu alveolarnu ventilaciju kada je otpor u dišnim putovima povećan i promjenljiv. Aparat za umjetnu ventilaciju treba podesiti tako da broj udaha bude 8 do 14 u minuti, s velikom brzinom inspiratornog protoka (>60 do 80 L/min), s produženim ekspirijem i da smanji auto–PEEP (pozitivan tlak na kraju ekspirija).

Početne dišne volumene (tidal volumes = zapremnina zraka koja se izdahne u jednom dišnom aktu pri mirnom disanju) treba podesiti na 10 do 12 ml/kg. Visoke vršne tlakove u dišnim putovima uglavnom treba ignorirati jer potječu od visokog otpora u dišnim putovima i inspiratornih brzina protoka i ne odražavaju stupanj rastezanja pluća uslijed alveolarnog tlaka. Međutim, ukoliko plato alveolarnog tlaka prelazi 30 do 35 cm H2O, tada dišni volumen treba smanjiti na vrijednost između 5 i 7 ml/kg kako bi se izbjegao rizik od pneumotoraksa. Izuzetak je kada smanjena rastezljivost (popustljivost) zida prsnog koša (npr. gojaznost) ili abdomena (npr. ascites) može značajno doprinijeti podizanju tlaka. Kada je redukcija dišnih volumena neophodna, umjeren stupanj hiperkapnije je prihvatljiv, ali ukoliko pH arterijske krvi padne ispod 7,10 tada je indicirana spora infuzija natrijeva bikarbonata kako bi se održao pH između 7,20 i 7,25. Kada opstrukcija dišnih putova popusti a PaCO 2i arterijski pH se normaliziraju, bolesnik se brzo odvaja od respiratora.

Od drugih terapija koje su prikazane kao učinkovite u liječenju egzacerbacije astme, niti jedna nije temeljito proučena. Heliox, koji se koristi da smanji rad pri disanju i poboljša ventilaciju smanjujući turbulentni protok zahvaljujući heliju, je plin manje gustoće od O2. Unatoč teoretskim tvrdnjama o korisnosti helioksa, studije o njegovoj učinkovitosti iznose sporne rezultate, što uz činjenicu da nije uvijek lako dostupan ograničava njegovu primjenu. Magnezijev sulfat opušta glatku muskulaturu, ali njegova učinkovitost je dvojbena u liječenju egzacerbacije astme u hitnoj službi. Opća anestezija u bolesnika sa astmatičnim statusom uzrokuje bronhodilataciju zasad nepoznatim mehanizmom, možda izravnom relaksacijom glatkih mišića bronha ili smanjenjem kolinergičnog tonusa.

Liječenje kronične astme: Većina kroničnih astmatičara uzima odgovarajuće lijekove za očuvanje stabilnog stanja. Registrirani su brojni lijekovi, ali odabir ovisi o težini astme (vidi TBL. 48–2). Terapijski “korak nazad”—smanjenje doze lijeka na najmanju potrebnu dozu za očuvanje stabilnog stanja, tj. za kontrolu simptoma—je indiciran za sve stupnjeve astme.

Bolesnici s blagom intermitentnom astmom nemaju potrebu za svakodnevnim uzimanjem lijeka. Brzodjelujući β–agonist (npr. 2 udaha salbutamola) je dostatan za akutne simptome. Ako se salbutamol koristi > 2×/tjedan, ako se godišnje potroši 2 pakiranja lijeka ili je odgovor na lijek sve slabiji, sve to upućuje na potrebu za uvođenjem dugotrajne terapije radi postizanja kontrole bolesti (kontrola = praćenje simptoma, kliničkih znakova i plućne funkcije). Bez obzira na težinu astme, ako astmatičar često ima potrebu za hitnim uzimanjem β–agonista, znači da astma nije dobro kontrolirana (ukratko—salbutamol je pokazatelj kontrole astme; dobra kontrola astme podrazumijeva da bolesnik nema potrebu za salbutamolom—op.prev.).

Bolesnici s blagom trajnom astmom (odrasli i djeca) trebali bi primati protuupalnu terapiju. Niska doza inhalacijskih kortikosteroida je terapija izbora, iako neki bolesnici mogu uzimati i stabilizatore mastocita, leukotrijenske modifikatore ili teofilin koji se polako otpušta. Kratkodelujući β–agonist (tzv. SABA, npr. salbutamol, 2–4 udaha) je spasonosni lijek za brzo suzbijanje simptoma. Bolesnicima koji svakodnevno moraju uzimati brzodjelujući β–agonist treba propisati srednje doze inhalacijskih kortikosteroida ili kombiniranu terapiju (vidi niže).

Bolesnike s umjerenom trajnom astmom treba liječiti inhalacijskim kortikosteroidima doziranim prema terapijskom odgovoru, u kombinaciji s inhalacijskim β–agonistom dugog djelovanja (tzv. LABA, npr. salmeterol ili formoterol, 2 udaha 2×/dan). LABA dat samostalno je nedovoljan za liječenje ali u kombiniranoj terapiji omogućava niže doziranje inhalacijskih kortikosteroida a uz to učinkovitije otklanja noćne simptome astme. Alternative ovakvom pristupu su: samo srednje doze inhalacijskih kortikosteroida ili zamjena antagonista leukotrijenskih receptora, odnosno retard pripravaka teofilina za LABA u kombinaciji s niskim do srednjim dozama inhalacijskih kortikosteroida. Bolesnicima s GERB–om i umjerenom trajnom astmom daje se antirefluksna terapija jer može smanjiti učestalost i doze lijekova potrebnih za kontrolu simptoma astme. U bolesnika sa alergijskim rinitisom i umjerenom trajnom astmom, nazalni kortikosteroidi mogu smanjiti učestalost astmatičnih napada i potrebu za hitnom intervencijom.

Manji broj bolesnika ima tešku trajnu astmu pa im je potrebno nekoliko lijekova u visokim dozama. Nekoliko je mogućnosti: visoka doza inhalacijskog kortikosteroida u kombinaciji s LABA (salmeterol ili formoterol), ili kombinacija inhalacijskog kortikosteroida, LABA i leukotrijenskog modifikatora. Kratkodelujući β– agonisti su indicirani u oba slučaja za brzo prekidanje astmatičnog napada. Sistemski kortikosteroidi su indicirani kod bolesnika u kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola bolesti navedenim načinima liječenja. Kada se sistemski kortikosteroidi (PO ili IV) daju svaki drugi dan a ne svakodnevno, neželjene nuspojave se svode na najmanju moguću mjeru.

Astma u naporu: Astma izazvana fizičkim opterećenjem uglavnom se sprječava davanjem inhalacijskih SABA ili stabilizatora mastocita prije fizičkog opterećenja. Ako su β–agonisti nedjelotvorni ili je astma u naporu učestala, odnosno teškog stupnja, u većini slučajeva pacijent ima teži oblik astme nego se mislilo što zahtjeva dugotrajnu terapiju za postizanje kontrole bolesti.

Aspirinska astma: Osnovni terapijski postupak kod aspirinske astme je izbjegavanje nesteroidnih antireumatika (NSAR). Čini se da inhibitori ciklooksigenaze–2 (COX–2) nisu pokretači astme. Leukotrijenski modifikatori mogu otupiti odgovor na NSAR. U manjeg broja bolesnika bolnički provedena desenzibilizacija je dala dobre rezultate.

Terapije budućnosti: Postoje brojne terapije koje ciljaju na specifične komponente upalne kaskade. Lijekovi koji djeluju na citokine IL–4 i IL–3 (T limfociti stvaraju specijalne vrste citokina—limfokine) se istražuju.

Posebne skupine bolesnika

Dojenčad, djeca i adolescenti: A s t m a se teško dijagnosticira u dojenčadi pa je obično neprepoznata i neliječena. Empirijske probe s inhalacijskim bronhodilatatorima i protuupalnim lijekovima pokazale su se korisnim u oba slučaja. Lijekovi se mogu primijeniti preko nebulizatora ili inhalatora fiksnih doza (MDI) sa ili bez maske za lice. Dojenčadi i djeci <5 godina koja moraju primati lijekove više od 2×/tjedan treba uvesti svakodnevnu protuupalnu terapiju, tj. inhalacijske kortikosteroide (poželjno), antagoniste leukotrijenskih receptora ili kromolin.

Djeca >5 godina i adolescenti sa astmom tretiraju se slično kao i odrasli, ali ih treba poticati na bavljenje fizičkim aktivnostima, na tjelovježbu i sport. Predviđene norme testova plućne funkcije za adolescente bliže su standardima za dječji uzrast (a ne odraslih). Adolescenti i zrelija djeca treba sudjelovati u razgovoru o problemu njihove bolesti i planiranju vlastitih terapijskih postupaka i ciljeva kako bi se poboljšala suradljivost. S akcijskim planom treba upoznati učitelje i školsku medicinsku sestru kako bi mogli osigurati pouzdan i brz pristup brzodjelujućim antiastmaticima. Kromolin i nedokromil su obično oprobani u toj skupini djece ali nisu tako djelotvorni kao inhalacijski kortikosteroidi. Dugodelujući lijekovi sprječavaju neprilike koje su moguće prilikom uzimanja terapije u školi.

Trudnice: Oko 1/3 astmatičnih žena u trudnoći opaža smanjenje astmatičnih simptoma, u 1/3 se simptomi astme pogoršavaju (nekad i do teškog stupnja), dok je 1/3 žena bez promjena. GERB može znatno doprinijeti razvoju simptomatske bolesti u trudnoći. Kontrola astme tijekom trudnoće je presudna (vidi str. 2168) jer loše kontrolirana astma trudnice može dovesti do povećanog prenatalnog mortaliteta, prijevremenog poroda i niske porođajne težine. Antiastmatici nisu pokazali štetne učinke na fetus, iako niti jedna od dobro kontroliranih studija nije zaista dokumentirala sigurnost za plod u razvoju.