Plućna embolija

Plućni embolizam je okluzija jedne ili više grana plućne arterije trombima koji se stvaraju bilo gdje u tijelu, u pravilu u velikim venama donjih udova ili zdjelice. Faktori rizika su stanja koja otežavaju povratak venske krvi, dovode do oštećenje endotela krvne žile ili njegove disfunkcije, posebno u pacijenata sa hiperkoagulabilnim stanjem krvi. Najčešći simptomi su nagla pojava dispneje, pleuralna bol u prsima, kašalj, a u teškim slučajevima, sinkopa ili kardiorespiratorni zastoj. Znakovi su nespecifični a uključuju: tahipneju, tahikardiju i naglašen 2 ton nad pulmonalnim ušćem. Dijagnoza počiva na nalazu ventilacijsko/perfuzijske scintigrafije, CT angiograma i plućne angiografije. Liječi se antikoagulansima, tromboliticima, a katkad se ugrušak ukloni kirurški.

Plućna embolija (PE) prema procjenama pogađa 650.000 ljudi, od čega umire do 200.000 godišnje, što čini 15% svih bolničkih smrti godišnje. Incidencija PE u djece je oko 5/10.000 hospitaliziranih.

Etiologija i patofiziologija

Gotovo sve PE potječu od tromba iz vena donjih udova ili zdjelice (duboka venska tromboza [DVT]—vidi str.754) a mogu biti skriveni. Tromboembolusi također mogu potjecati iz vena gornjih udova ili šupljina desnog srca. Faktori rizika za DVT i PE su slični u djece i odraslih a uključuju stanja koja dovode do zastoja krvi, oštećenja ili disfunkcije endotela krvnih žila, naročito u pacijenata sa hiperkoagulabilnim stanjem krvi (vidi TBL. 50–1). Ležanje (imobilizacija) i ograničeno kretanje, čak i samo nekoliko sati, su česti precipitirajući faktori.

Stvoreni tromb u veni se otkine i kroz venski sustav i desno srca dospijeva do plućnih arterija gdje djelomično ili u potpunosti začepi jednu ili više grana. Posljedice okluzije ovise o veličini i broju tromba, reakciji pluća i sposobnosti unutarnjeg trombolitičkog sustava organizma da tromb razgradi. Treba naglasiti da je plućni krvotok funkcijski (a ne nutritivni) pa zato prekid krvotoka ne dovodi do infarkta, osim u određenim okolnostima (op. prev).

Mali embolusi ne izazivaju nikakve fiziološke učinke. Mnogi se embolusi odmah razgrade i otklone za nekoliko sati ili dana. Veći embolusi mogu refleksnim putem pojačati ventilaciju (tahipneja); izazvati hipoksemiju zbog poremećenog odnosa ventilacije i perfuzije (V/Q) i šantiranja; dovesti do atelektaze zbog alveolarne hipokapnije i prestanka stvaranja surfaktanta u regiji prekinutog krvotoka (dotadašnji surfaktant se razgradi za 12 do 14 h); i povećanja plućne vaskularne rezistencije nastale zbog mehaničke opstrukcije i vazokonstrikcije. Endogenim litičkim procesom odstranjuje se većina embolusa, čak i onih umjerene veličine, bez liječenja a fiziološka oštećenja se smanjuju poslije nekoliko sati ili dana. Neki embolusi rezistentni na lizu, ostaju organizirani. Katkad, kronična rezidualna opstrukcija dovodi do plućne hipertenzije (kronična tromboembolijska plućna hipertenzija) koja se razvija godinama dovodeći do zatajivanja desnog srca. Kada veliki embolusi začepe glavne arterije ili kada više sitnih embolusa začepi >50% distalnog arterijskog sustava, povećava se tlak u desnoj klijetki dovodeći do akutne insuficijencije desne klijetke i stanja šoka (masivna PE) ili nagle smrti u teškim slučajevima masivne plućne embolije. Rizik od smrti ovisi o stupnju i brzini porasta tlaka u desnom srcu i postojećem kardiopulmonalnom statusu. Visoki tlakovi su češći u pacijenata koji inače već imaju kardiopulmonalnu bolest. Zdravi pacijenti mogu preživjeti PE koja okludira >50% plućne vaskularne mreže.

TABLICA 50–1

FAKTORI RIZIKA ZA DUBOKU VENSKU TROMBOZU I PLUĆNU EMBOLIJU

Životna dob >60 godina

Atrijska fibrilacija (AF)

Pušenje cigareta (uključujući pasivno pušenje)

Modulatori estrogenih receptora (raloksifen, tamoksifen)

Trauma ekstremiteta

Kardijalna insuficijencija*

Hiperkoagulabilna stanja*

Antifosfolipidni sindrom

Manjak antitrombina III

Mutacija Leidenskog faktora V (rezistencija na djelovanje aktiviranog proteina C)

Trombocitopenija i tromboza inducirana heparinom

Hereditarni fibrinolitički defekti

Hiperhomocisteinemija

Povećanje faktora VIII

Povećanje faktora XI

Povećanje von Willebrandova faktora

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija

Manjak proteina C

Manjak proteina S

G–A genska varijanta protrombina

Inhibitor puta tkivnog faktora

Imobilizacija*

Trajni venski kateter

Malignitet*

Mijeloproliferativa bolest (hiperviskozitet)

Nefrotski sindrom

Pretilost

Oralni kontraceptivi/nadomjesna terapija estrogenima

Trudnoća i postpartalno razdoblje*

Ranija venska tromboembolija

Anemija srpastih stanica (drepanocitoza)

Kirurški zahvat unutar zadnja 3 mjeseca*

*Jedan od najčešćih faktora rizika.

Plućni infarkt nastaje u <10% pacijenata s dijagnosticiranom PE. Ovako nizak postotak treba pripisati dvostrukom plućnom krvotoku (tj. bronhalnom i pulmonalnom). Infarkt nastaje uslijed okluzije manje periferne grane plućne arterije kad izostane kolateralni bronhalni krvotok. Tipični simptomi i znakovi se javljaju obično 3 do 7 dana nakon okluzije krvne žile: pleuralna bol, vrućica, rjeđe hemoptize i plućni infiltrat na radiogramu.

Netrombotična PE: Plućna embolija koja nastaje iz različitih netrombotičnih izvora uzrokuje kliničke sindrome koji se razlikuju od trombotične PE.

Zračna embolija se javlja poslije ulaska velike količine zraka u sistemske vene ili desno srce, odakle se zatim prenosi u plućni arterijski sustav. Uzroci su: kirurške intervencije, tupa ili barotrauma (npr. kod mehaničke ventilacije), otvorene povrede vena glave i vrata, neispravni ili nepokriveni vrhovi venskih katetera kao i nagla dekompresija nakon ronjenja. Zračni mjehurići u plućnom krvotoku mogu oštetiti endotel, izazvati hipoksemiju i stvoriti difuzne infiltrate. Kod opsežnih zračnih embolija može doći do opstrukcije izlazne vaskularne mreže, što brzo može završiti fatalno.

Masna embolija pluća se razvija zbog prodora čestica masti ili koštane moždine u sistemsku vensku cirkulaciju a zatim u plućne arterije. Uzroci su: prijelomi dugih kostiju, ortopedske operacije, mikrovaskularna okluzija ili nekroza koštane moždine kod drepanocitne krize, te rijetko, u slučaju toksične modifikacije prirodnih ili parenteralnih serumskih lipida. Masna embolija uzrokuje plućni sindrom sličan ARDS–u, s izrazitom hipoksemijom koja se brzo razvija često uz neurološke ispade i petehijalni osip.

Embolija amnionskom tekućinom je rijedak sindrom koji nastaje prodorom amnionske tekućine u venski sustav majke a zatim u arterijski krvotok pluća, a obično je vezana za porod (vidi str. 2205). Ovaj se sindrom katkad može razviti prilikom manipulacija na uterusu prije poroda. U pacijentica može nastati srčani ili respiratorni distres zbog anafilaksije, vazokonstrikcije koja uzrokuje tešku akutnu plućnu hipertenziju, te izravne toksičnosti za plućnu mikrovaskulaturu.

Septična embolija nastaje prodorom infektivnog materijala u arterijski krvotok pluća. Uzroci su: neki lijekovi, desnostrani infektivni endokarditis i septični tromboflebitis. Septična embolija ima simptome i znakove pneumonije ili sepse i u početku daje nodularne sjene na RTG–u pluća koje se mogu povećati do perifernih infiltrata s tendencijom apscediranja.

Embolija stranim tijelom nastaje ulaskom djelića neke tvari u arterijski sustav pluća, obično preko IV injekcije anorganskih tvari kao što su talk pomiješan s heroinom kod narkomana ili živa kod duševnih bolesnika.

Tumorska embolija je rijetka komplikacija maligne bolesti (obično adenokarcinoma) koja nastaje prodorom malignih stanica iz oboljelog organa u sistemsku vensku i plućnu arterijsku cirkulaciju u kojoj se usidri, proliferira i opstruira protok. Simptomi su u pravilu dispneja i pleuralna bol te znakovi subakutnog plućnog srca koje se razvija tjednima i mjesecima. Dijagnozu, na koju upućuju mikronodularne sjene ili difuzni infiltrati po plućima, treba potvrditi biopsijom, nekad citološkom aspiracijom ili histološkom analizom uzorka plućne kapilarne krvi.

Sistemska zračna embolija je rijedak sindrom koji se viđa kada barotrauma tijekom mehaničke ventilacije s visokim tlakom u dišnim putovima dovede do prodora zraka kroz plućni parenhim u plućnu vensku, a potom u sistemsku arterijsku cirkulaciju. Zračni embolusi uzrokuju promjene u CNS–u (uključujući moždani udar), oštećenje srca i pojavu livedo reticularis u predjelu ramena i na koži prednjeg zida prsnog koša. Dijagnoza se postavlja isključivanjem drugih vaskularnih procesa u situaciji kad je barotrauma prepoznata.

Simptomi i znakovi

Većina PE su male, fiziološki beznačajne i često asimptomatske. Kada su simptomi i izraženi, nespecifični su i promjenljive učestalosti i jačine, ovise o stupnju proširenosti plućne vaskularne okluzije i ranijoj kardiopulmonalnoj funkciji.

Veći embolusi uzrokuju akutnu dispneju i tahipneju, pleuralnu bol u prsima, rjeđe kašalj i/ili hemoptize. Masivna PE nastupa naglo s hipotenzijom, tahikardijom, sinkopom ili zastojem srca.

Najčešći znakovi PE su tahikardija i tahipneja. Rjeđe pacijenti imaju hipotenziju, naglašen 2. srčani ton (S2) zbog naglašenog tona nad ušćem plućne arterije (P2) i/ili krepitacije (pukote) ili zviždanje (piskanje) u prsima. U slučaju kongestivne insuficijencije desne klijetke, mogu se uočiti proširene obje jugularne vene i podizanje zida desne klijetke, a može se čuti galopni ritam desne klijetke (3. i 4. srčani tonovi [S3 i S4]), sa ili bez trikuspidalne regurgitacije. Moguća je vrućica; DVT i PE se obično previde kao uzroci vrućice.

Kronična tromboembolijska plućna hipertenzija daje simptome i znakove popuštanja desnog srca, uključujući dispneju pri naporu, brzo zamaranje i periferne edeme koji se razvijaju mjesecima i godinama.

Dijagnoza

Dijagnoza predstavlja izazov jer su simptomi i znakovi PE nespecifični a dijagnostički testovi nesavršeni ili invazivni. Dijagnoza započinje uključivanjem PE u diferencijalnu dijagnozu brojnih bolesti sa sličnim simptoma u koje spadaju: ishemija srca, popuštanje srca, egzacerbacija KOPBa, pneumotoraks, pneumonija, sepsa, akutni plućni sindrom (pacijenti s drepanocitozom) i akutna uznemirenost sa hiperventilacijom. Obrada započinje pulsnom oksimetrijom, EKG–om i RTG–om pluća. RTG pluća je obično normalan mada može pokazati atelektazu, fokalne infiltrate, elevaciju hemidijafragme i/ili pleuralni izljev. Klasični nalazi fokalnog gubitka vaskularnih sjena (Westermarkov znak), periferne klinaste sjene nad ošitom (Hamptonova grba), zdepaste sjene hilusa ili proširene desne donje grane plućne arterije (Pallasov znak) su sugestivni ali neuvjerljivi znakovi.

Pulsna oksimetrija omogućava brzu procjene oksigenacije, a hipoksemija je jedan od znakova PE.

EKG najčešće pokazuje sinusnu tahikardiju, depresiju ST segmenta ili negativan T val u desnim prekordijalnim odvodima, koje nisu specifične za PE (vidi SL. 50–1). Zubac S1 i Q3, dubok S6 zubac, negativan T3 val, P–pulmonale, kompletan ili nekompletan blok desne grane Hisovog snopa, P–pulmonale i skretanje osi srca udesno (R > S u V1), ukazuju na učinak naglog porasta tlaka u desnoj klijetki. Navedeni EKG znakovi iako specifični (znakovi akutnog plućnog srca) nisu dovoljno senzitivni jer se nalaze samo u oko 5% slučajeva.

Klinička vjerojatnost za PE može se procijeniti na osnovu EKG i RTG nalaza na plućima te na temelju anamneze i fizikalnog pregleda (vidi TBL. 50–2). Pacijenti s malom kliničkom vjerojatnošću za PE se dalje ne obrađuju ili je obrada minimalna. Pacijenti s umjerenom (srednjom) kliničkom vjerojatnošću za PE, podvrgavaju se dodatnim pretragama, dok su oni s velikom vjerojatnošću kandidati za neposredno liječenje dok se PE ne potvrdi/isključi dodatnim dijagnostičkim pretragama.

Neinvazivne pretrage: Neinvazivne pretrage se moraju obaviti brzo, jer bolesnika manje ugrožavaju. Veliku dijagnostičku vrijednost imaju: određivanje D–dimera u plazmi i trombin–antitrombin kompleksa ELISA–tehnikom, V/Q scintigrafija pluća, duplex (Doppler) ultrasonografija, spiralni CT i ehokardiografija.

Ne postoji ni jedan univerzalno prihvaćen algoritam za najbolji izbor i redoslijed pretraga, ali se preporučuje započeti određivanjem D–dimera, nastaviti Doppler ultrasonografijom dubokih vena donjih ekstremiteta ukoliko su D– dimeri povišeni, zatim uraditi CT ili V/Q scintigrafiju pluća ukoliko je duplex sonografija negativna. Pacijenti s umjerenom do velikom vjerojatnošću za PE koja počiva na kliničkim kriterijima, koji imaju nisku ili umjerenu vjerojatnost nalaza V/Q scintigrafije, obično odlaze na plućnu angiografiju ili spiralni CT, kako bi se potvrdila ili isključila dijagnoza. Pozitivan nalaz doppler ultrasonografije dubokih vena donjih ekstremiteta zahtijeva primjenu antikoagulantne terapije i daljnje dijagnostičke pretrage. Negativan ultrazvučni nalaz ne negira dodatne pretrage. D–Dimeri, EKG, ABS, RTG pluća i ehokardiografija su dodatne pretrage koje nisu u dovoljnoj mjeri specifične da bi same bile od dijagnostičke vrijednosti.

D–Dimer je razgradni proizvod unutarnje fibrinolize pa njegova povišena razina ukazuje na svježi tromb. Test ima visoku senzitivnost, jer >90% bolesnika sa DVT/PE ima povišene vrijednosti. Međutim, pozitivan rezultat nije specifičan za vensku trombozu jer mnogi bolesnici bez DVT/PE također imaju povišene vrijednosti. Suprotno tome, niski D–dimeri imaju negativnu prediktivnu vrijednost >90%, pa služe za isključivanje DVT/PE, posebno kada su početne procjene o vjerojatnosti bolesti bile <50%. Dokumentirani slučajevi PE imali su negativne nalaze D–dimera jer su se koristile stare enzimske imunosorbentne analize (ELISA). Međutim, novije visoko specifične i brze analize dovele su do toga da negativni D–dimeri predstavljaju pouzdan nalaz koji isključuje dijagnozu PE u rutinskom radu.

V/Q scintigrafija otkriva područja pluća koja su ventilirana ali su bez perfuzije, što se događa kod PE. Rezultati se prikazuju kao niska, srednja ili visoka vjerojatnost za PE a počivaju na nalazu pefuzijskih ispada u V/Q scintigramima. Potpuno normalan scintigram isključuje PE sa gotovo 100% točnošću. Scintigram male vjerojatnosti nosi 15% vjerojatnosti za PE. Ispadi perfuzije se mogu naći kod brojnih bolesti pluća, uključujući pleuralni izljev, tumore, plućnu hipertenziju, pneumoniju i KOPB.

Dupleks ultrasonografija je sigurna, neinvazivna, portabilna dijagnostička pretraga za otkrivanje tromba u venama donjih ekstremiteta (primarno femoralnim venama). Tromb se može otkriti na 3 načina: vizualizacijom unutarnjeg zida vene, prikazom nekompresibilnosti vene i prikazom smanjenog protoka, sve to koristeći Doppler tehniku. Nalaz ima senzitivnost >90%, a specifičnost >95% za trombe. Ova pretraga ne može pouzdano otkriti ugrušak u venama potkoljenice ili ilijačnim venama. Odsustvo tromba u femoralnim venama ne isključuje mogućnost tromba na drugim mjestima. Međutim, bolesnici u kojih je tromb isključen dupleks ultrazvukom u >95% slučajeva prežive, izlječe se i nemaju recidiv, jer su trombi iz drugih izvora daleko rjeđi. Ultrazvučni (UZ) pregled je sastavni dio mnogih dijagnostičkih algoritama, jer pozitivan UZ nalaz za trombozu u femoralnim venama nalaže antikoagulantnu terapiju, što znači da su daljnje pretrage za dokazivanje PE i drugih tromba nepotrebne.

Spiralni CT s kontrastom je zamjena za V/Q scintigrafiju i plućnu arteriografiju u mnogim situacijama jer je CT brza, lako dostupna i neinvazivna slikovna pretraga koja uz to daje više informacija o drugim patološkim procesima u plućima. Međutim, bolesnik mora biti u stanju zadržati dah (prestati disati) nekoliko sekundi. Senzitivnost CT–a je najviša za PE u lobarnim i segmentalnim arterijama, a najniža za prikaz embolusa u mali subsegmentalnim granama (oko 30% od svih PE) pa je prema tome manje senzitivna od perfuzijske scintigrafije (60% vs >99%). Isto tako, CT je i manje specifičan nego plućna angiografija (90% vs 95%) zbog vizualnih artefakata koji su posljedica nepotpunog miješanja radiokontrasta i krvi. Pozitivni CT nalaz može biti dijagnostičan za PE, ali negativan nalaz ne isključuje neminovno subsegmentalnu PE, premda klinički značaj embolizacije malih subsegmentalnih arterija tek treba odrediti. Nove generacije CT uređaja veće rezolucije vjerojatno će poboljšati dijagnostičku točnost, čime bi zamijenili perfuzijsku scintigrafiju i arteriografiju pluća.

Ehokardiografija kao dijagnostička metoda za PE je sporna. Njena senzitivnost je >80% u otkrivanju disfunkcije desne klijetke (npr. dilatacija i hipokineza su izražene kad je plućni arterijski tlak >5,3 kPa [40 mmHg]). Ovo je koristan pokazatelj težine hemodinamskog poremećaja u PE, premda je disfunkcija desne klijetke izražena kod brojnih bolesti, uključujući KOPB, srčanu dekompenzaciju i apneju u snu, pa je zato dobiveni nalaz nespecifičan. Procjena sistoličkog tlaka u plućnoj arteriji pomoću signala doplerskog protoka daje dodatne informacije o težini akutne PE. Izostanak disfunkcije desne klijetke ili plućne hipertenzije ne ukazuje na masivnu PE, ali ne isključuje dijagnozu PE.

MSD priručnik dijagnostike i terapije

SI. 501. EKG kod plućne embolije. EKG : sinusni ritam sa 75 otkucaja/min ; S val u I odvodu s Qvalom , obrnuti Tval i el evacija ST segmenta u III odvodu (S1Q3T3); devijacija QRS osi udesno sa Rvalom veće amplitud e nego Sval u V 1 odvodu . Šiljasti P valovi u II odvodu .

TABLICA 50–2

PRAVILA KLINIČKOG PREDVIÐANJA ZA DIJAGNOSTIKU PLUĆNE EMBOLIJE

I. Utvrditi kliničku vjerojatnost—dodati rizike za određivanje vjerojatnosti

KLINIČKI RIZIK

BODOVI

Klinički znakovi i simptomi DVT (stvaran otok potkoljenice, bol na palpaciju)

3

PE vjerojatna kao ili više nego druga dijagnoza

3

Puls >100 otkucaja/min

1.5

Imobilizacija 3 dana

1.5

Operacija unutar prethodna 4 tjedna

1.5

Prethodna DVT ili PE

1.5

Hemoptize

1

Malignitet (uključujući i one koji su završili s onkološkom terapijom unutar 6 mjeseci)

1

Velika vjerojatnost: > 6

Srednja vjerojatnost: 2–6

Niska vjerojatnost: < 2

II. Koristiti pretestnu vjerojatnost za odabir pretraga

MSD priručnik dijagnostike i terapije

DVT = duboka venska tromboza; PE = plućna embolija; V/Q = ventilacija/perfuzija.

Srčani markeri su postali važan dio dijagnostičke obrade koji omogućava utvrditi rizik od mortaliteta u bolesnika s akutnom PE. Povišena razina troponina može značiti opterećenje desne klijetke. Povišene vrijednosti moždanog natriuretskog peptida (BNP) ili pro–BNP ne koriste u dijagnostici, dok niske vrijednosti izgleda ukazuju na dobru prognozu. Klinički značaj ovih dijagnostičkih testova tek treba odrediti, jer se nisu pokazali specifičnim niti za opterećenje desne klijetke niti za PE.

Analiza plinova u arterijskoj krvi (ABS) i PCO2 u izdahu služe za procjenu fiziološkog mrtvog prostora (tj. dio pluća koji je ventiliran ali u kojem nema perfuzije). Kada je mrtvi prostor <15%, a D–dimeri niski, negativna prediktivna vrijednost za akutnu PE je 98%.

Invazivne pretrage: Plućna angiografija je indicirana kada je vjerojatnost prije testa za PE umjerena ili velika a neinvazivne pretrage nisu uvjerljive (dijagnostične), odnosno kad hitno treba postaviti ili isključiti dijagnozu PE, npr. u slučaju akutnog stanja koje ugrožava bolesnika ili kad je antikoagulantna terapija kontraindicirana.

Plućna angiografija je još uvijek najtočnija (najspecifičnija) dijagnostička metoda za PE, iako se daleko manje traži zbog primjene senzitivnijih a neinvazivnih metoda kao što su ultrasonografija i spiralni CT (sada MSCT i CT angiografija). Angiografija je važna zbog potvrde konačne dijagnoze i utvrđivanja lokalizacije i obima opstrukcije plućne arterije. Intraluminalni defekt kontrastnog punjenja ili nagli prekid distalnog protoka je pozitivan nalaz. Sugestivni ali ne dijagnostični nalazi za PE su parcijalna okluzija grana plućne arterije s proširenim proksimalnim i suženim distalnim promjerom krvne žile, oligemični dijelovi pluća i zadržavanje radiokontrasta u proksimalnom dijelu arterije u kasnoj (venskoj) fazi arteriograma. U plućnim segmentima s okludiranim arterijama, kontrast prodire u vene sporo ili nikako.

Prognoza

Oko 10% bolesnika umire od PE unutar 1 sata. Od onih koji prežive prvi sat, samo je u oko 30% slučajeva postavljena pravovremena dijagnoza i uključena odgovarajuća terapija, a od njih >95% preživi. Prema tome, najveći mortalitet od PE otpada na one bolesnike kojima dijagnoza nikada nije postavljena. Zato se mortalitet može smanjiti samo poboljšanjem dijagnostike a ne poboljšanjem liječenja. Pacijenti s kroničnom tromboembolijskom bolešću predstavljaju majušni dio bolesnika sa PE koji prežive. Antikoagulantna terapija smanjuje stopu recidiva PE za oko 5% u svih bolesnika.

Liječenje

Inicijalna terapija PE je O2 zbog hipoksemije, 0,9% fiziološka otopina i vazokonstriktori IV zbog hipotenzije. Sve pacijente sa izrazitom sumnjom ili dokazanom PE treba hospitalizirati i, što bi bilo idealno, stalno nadzirati zbog po život opasnih kardiovasularnih komplikacija u prvih 24 do 48 h. Sljedeći terapijski postupak je antikoagulantna terapija a ponekad uklanjanje tromba.

Uklanjanje tromba: Razgradnja tromba ili njegovo uklanjanje je indicirano u hipotenzivnih bolesnika. Također može biti indicirano u bolesnika s kliničkim, EKG i/ili ehokardiografskim nalazom preopterećenosti desne klijetke ili popuštanja njene funkcije, iako podaci koji podržavaju ovu indikaciju nisu definitivni. Razgradnja tromba se postiže embolektomijom ili IV primjenom trombolitika.

Embolektomija je rezervirana za bolesnike sa PE koji su na granici srčanog ili plućnog aresta (sistolički tlak stalno 90 mmHg nakon infuzije 0.9% NaCl i O2, ili ako su potrebni vazokonstriktori: dopamin, noradrenalin, dobutamin; ako je diureza <20 ml/h, hipoksemija <8 kPa) poslije 2 sata liječenja. Sukcija ili fragmentacija embolusa koja se izvodi kroz kateter uveden u plućnu arteriju, smanjuje morbiditet od kirurške embolektomije, iako bez dokumentirane bolje učinkovitosti. Kirurška embolektomija po svoj prilici povećava preživljavanje bolesnika s masivnom PE ali nije široko dostupna, a uz to je i povezana s velikim mortalitetom. Odluku o izvođenju embolektomije i izbor kirurške tehnike ovise o lokalnim resursima i vještini vaskularnog kirurga.

Trombolitička terapija sa tkivnim aktivatorom plazminogena (tPA), streptokinazom ili urokinazom, pruža neinvazivni put za brzo uspostavljanje krvnog protoka kroz pluća, iako je ovaj vid liječenja sporan jer dugotrajna korist ne može biti važnija od rizika krvarenja kao jedine ozbiljne komplikacije ove terapije. Trombolitici ubrzavaju povlačenje radioloških promjena na plućima i hemodinamskih poremećaja (pulsa i funkcije desne klijetke) i sprječavaju kardiopulmonalno popuštanje u bolesnika sa submasivnom PE, ali nije dokazano da povećavaju stopu preživljavanja. Trombolitici se preporučuju normotenzivnim bolesnicima sa PE u kojih je ehokardiografski dokazana masivna embolija u proksimalnom dijelu plućne arterije, odnosno onima sa disfunkcijom desne klijetke zbog PE ili već postojeće bolesti. Drugi liječnici primjenjuju trombolitičku terapiju u bolesnika s masivnom PE (sistemska hipotenzija, hipoksemija ili opstrukcija 2 ili više lobarnih arterija). Apsolutne kontraindikacije za primjenu trombolitika su: raniji hemoragični moždani udar, aktivno krvarenje na bilo kojem mjestu, intrakranijalna trauma ili operacija u zadnja 2 mjeseca, nedavna punkcija femoralne ili neke druge veće arterije, krvarenje iz GI trakta, uključujući i pozitivan nalaz na krv u stolici (<6 mjeseci) i KPR. Relativne kontraindikacije su: nedavna operacija (10 dana), hemoragična dijateza (insuficijencija jetre), trudnoća i teška hipertenzija (sistolički tlak >180 ili dijastolički >110 mmHg).

Trombolitici koji se primjenjuju su: streptokinaza, urokinaza i alteplaza (rekombinantni tPA). Ni za jednog od njih nije dokazano da je superioran. Standardni režim za streptokinazu je 250.000 i.j. IV kroz 30 min a zatim u kontinuiranoj infuziji 100.000 i.j./h kroz 24 h (kod opsežne PE i do 72 h); za urokinazu 4.400 i.j./kg kroz 10 min, a zatim 4.400 i.j./kg/h kroz 12–24 h; te za alteplazu 100 mg IV kroz 2 h u kontinuiranoj infuziji. Alteplaza se može nastaviti sa dodatnih 40 mg kroz 4 h (10 mg/h) ukoliko kliničko stanje i ponovljena plućna angiografija ukazuju na nepotpunu lizu ugruška i ako početna doza nije prouzročila krvarenje. Streptokinaza se rijetko primjenjuje jer često izaziva alergijske i pirogene reakcije, te zahtjeva konstantnu infuziju. U slučaju alergijske reakcije na streptokinazu, ili u cilju njene supresije, prije primjene streptokinaze se može preventivno dati 25–50 mg prednizona ili 100 mg hidrokortizona. Također, zbog antigenih svojstava streptokinaze, ponovo se može dati tek nakon 3 do 6 mjeseci (op. prev).

TABLICA 50–3

NOMOGRAM ZA DOZIRANJE HEPARINA PREMA TEŽINE

1. Heparin u bolusu 80 jed./kg, zatim

2. Heparin u infuziji18 jed./kg/h*

3. Provjerite aPTV 6 h nakon bolusa

4. Podesite heparin po potrebi:

aPTV (sek)

Brzina infuzije (ml/h)*

<35

Ponoviti 80 j./kg u bolusu, povećati brzinu za 4 j./kg/h

35–45

Ponoviti 80 j./kg u bolusu, povećati brzinu za 2 j./kg/h

46–70

Ne mijenjati

71–90

Sman jiti brzinu za 2 j./kg/h

>90

Prekinuti infuziju 1 h, zatim smanjiti brzinu za 3 j./kg/h

5. Provjeriti aPTV 6 h nakon promjene doze; kada je 2 puta uzastopno aPTV unutar terapijske vrijednosti, provjeriti svaka 24 h.

*Koncentracija heparina = 40 j./ml, obično kao 20.000 j./500 ml. aPTV = aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme.

Preneseno i pilagođeno iz Raschke RA i sur.: Annals of Internal Medicine 119:874–881, 1993.

Istodobno treba dati udarnu dozu heparina, ali bi trebalo dozvoliti da aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) padne na vrijednost koja je 1,5 do 2,5 puta manja od bazalne vrijednosti prije započinjanja kontinuirane infuzije. Ako je aPTV povišen, heparin se obustavlja a aPTV ponavlja svaka 4 h dok se ne postigne sigurna razina za njegovo davanje. Katkad se trombolitik daje direktno u ugrušak kroz kateter postavljen u plućnu arteriju bolesnicima s masivnom PE ili onima s relativnim kontraindikacijama za sistemske trombolitike. Međutim, ovakav pristup ne sprječava sistemsku trombolizu. Ako tijekom terapije dođe do krvarenja, trombolitici se odmah ukidaju te se daje krioprecipitat (preparat bogat faktorom VIII) ili svježe smrznuta plazma a komprimira se i ubodno mjesto na krvnoj žili. Ako nije moguće primijeniti navedenu terapiju, može se dati transfuzija pune krvi ili fibrinogen.

Antikoagulansi: Kako venske tromboze rijetko emboliziraju u potpunosti, antikoagulantna sredstva sprječavaju povećanje i embolizaciju rezidualnih tromba. Bolesnici u kojih je antikoagulantna terapija kontraindicirana, kao i oni koji unatoč antikoagulantnoj terapiji imaju i nadalje tromboembolije, kandidati su za perkutano postavljanje filtra u donju šuplju venu.

Heparin, bilo nefrakcionirani ili niske molekularne težine, predstavlja glavni lijek za akutnu DVT i PE a treba ga primijeniti čim se postavi dijagnoza ili ranije ako postoji jaka klinička sumnja. Neadekvatna antikoagulantna terapija u prva 24 h je povezana s povećanim rizikom od recidiva PE unutar 3 mjeseca. Heparin ubrzava djelovanje antitrombina III, čime inhibira faktore koagulacije (IIa, IXa, Xa i XIIa). Nefrakcionirani heparin također posredstvom antitrombina III iskazuje pro tuupalna svojstva, koja olakšavaju organizaciju ugruška i smanjuju tromboflebitis. Nefakcionirani heparin se daje odjednom (u bolusu) ili u kontinuiranoj infuziji prema terapijskom protokolu (vidi TBL. 50–3) dok aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) ne bude 1,5 do 2 puta veće od normale. Niskomolekularni heparin (engl. LMWH; hrv. NMH) dat supkutano jednako je učinkovit kao nefrakcionirani heparin, s tim što rjeđe izaziva trombocitopeniju.

Zbog svog dugog poluživota, koristan je za ambulantno liječenje DVT, a uz to omogućava ranije otpuštanje onih pacijenata iz bolnice koji nisu liječeni varfarinom.

Svi heparinski preparati mogu izazvati krvarenje, trombocitopeniju, urtikariju, a rijetko trombozu ili anafilaksiju. Dugotrajna primjena heparina može dovesti do hipokalijemije (moguća i hiperkalijemija ali samo u bubrežnih bolesnika), porasta jetrenih enzima (transaminaza), osteoporoze i patoloških fraktura kostiju. Bolesnike pod heparinskom terapijom treba redovito kontrolirati zbog mogućeg krvarenja—KKS i pregled stolice na skriveno krvarenje. Krvarenje zbog predoziranja heparina treba zaustaviti davanjem najviše 50 mg protamin–sulfata na 5000 jed. nefrakcioniranog heparina (ili 1 mg u 20 ml 0,9% NaCl u infuziji kroz 10–20 min za NMH, mada precizna doza nije određena jer protamin–sulfat samo djelomično neutralizira NMH inaktivacijom faktora Xa). Liječenje heparinom ili NMH se nastavlja dok se ne postigne potpuni antikoagulantni terapijski učinak oralnog varfarina. Primjena NMH kao dugotrajne antikoagulantne terapije nakon akutne PE nije dovoljno proučena i vjerojatno će biti ograničena u odnosu na varfarin koji je jeftiniji i jednostavnije se primjenjuje.

Oralni antikoagulansi, kojima pripada i varfarin, su sintetski lijekovi, derivati 4–hidroksi– kumadina. Antagonisti su vitamina K koji je neophodan za sintezu faktora koagulacije II, VII, IX i X. Dok se primjenjuju potrebno je kontrolirati PV, tj. INR (bolji pokazatelj hipokoagulabilosti krvi nego PV). Oralne antikoagulanse treba početi davati još dok se daje heparin kako bi postigli INR 2–3 prije ukidanja heparina. Heparin treba prekinuti trećeg dana po postizanju terapijskog INR–a varfarinom (zbog dugog poluživota faktora II).

Varfarin je oralni lijek izbora za dugotrajnu antikoagulantnu terapiju u svih bolesnika osim trudnica i pacijenata u kojih je došlo do nove ili pogoršanja postojeće venske tromboembolije a primali su varfarin. U početku se daje PO 5 do 10 mg 1×/dan, obično unutar 48 h od započete efikasne heparinizacije ili, u rijetkih pacijenata s manjkom C–proteina, kad ga treba dati tek poslije postignute terapijske antikoagulacije. Terapijski cilj je postignut kad je INR 2–3.

Liječnici koji propisuju varfarin moraju biti oprezni zbog brojnih interakcija s drugim lijekovima, uključujući interakcije s ljekovitim travama koje pacijenti svojevoljno uzimaju. Pacijenti s prolaznim faktorima rizika za DVT i PE (npr. fraktura ili operacija) mogu prekinuti terapiju nakon 3–6 mjeseci. Pacijenti s neprolaznim (trajnim) faktorima rizika (npr. hiperkoagulabilnost), nepoznatim faktorima rizika ili ponaljanim DVT i PE, trebaju uzimati varfarin najmanje 6 mjeseci, a moguće i čitav život sve dok se ne pojave komplikacije zbog njegove primjene. U niskorizičnih pacijenata, varfarin manje jačine (za održavanje INR na 1,5 do 2,0) siguran je i učinkovit barem 2 do 4 godine, iako ovaj režim liječenja zahtjeva dalju provjeru sigurnosti prije nego što se preporuči za rutinsko liječenje. Krvarenje je najčešća komplikacija liječenja varfarinom. Pacijenti >65 godina i oni sa pratećim bolestima (posebno dijabetes, svježi infarkt miokarda, s Hct <30%, kreatininom >1,5 mg/dl) kao i podacima o moždanom udaru ili krvarenju iz GI trakta, pripadaju visokorizičnoj skupini. U slučaju opsežnog krvarenja opasnog za život hitno treba primijeniti krioprecipitat ili svježe smrznutu plazmu (obično 2 jedinice) do normalizaije INR–a. Manja krvarenja može zaustaviti vitamin K (2,5 do 10 mg SC ili IM, rjeđe PO) jer uklanja hipokoagulabilnost za 6–12 h. (Napomena: Vitamin K stvara refraktornost na oralne antikoagulanse sljedeća 2 tjedna; zato se blaga krvarenja rješavaju samo ukidanjem varfarina do vraćanja INR–a u terapijske granice, a visoke vrijednosti INR–a bez krvarenja rješavaju se također privremenim ukidanjem varfarina uz praćenje INR–a.) Vitamin K može izazvati crvenilo kože, lokalnu bol i rijetko anafilaktični šok.

Postavljanje filtra u donju šuplju venu (IVCF) rezervirano je za pacijente u kojih je farmakoterapija (antikoagulansi i trombolitici) kontraindicirana, u onih s recidivirajućim embolizacijama unatoč antikoagulantnoj terapiji te za bolesnike nakon plućne embolektomije. Na raspolaganju je nekolko vrsta filtara, različitih veličina i mogućnosti zamjene. Filtar se postavlja kateterizacijom unutarnje jugularne ili femoralne vene, najbolje ispod ušća renalnih vena. Filtri smanjuju akutne i subakutne trombotične embolizacije u plućima (prije svega masivne embolije, a rjeđe manje embolije) što znači da je neophodno, ako je moguće, nastaviti antikoagulantnu terapiju. S druge strane, ugradnja filtra je praćena dugotrajnim komplikacijama, npr. razvoj venskih kolaterala oko filtra preko kojih se otplavljuju trombotični embolusi u pluća, zatim stvaranje tromba izad filtra kao i migracija filtra. Moguć je i otok noge (u 20–40% bolesnika) gdje se kroz femoralnu venu transkutano postavio filtar. Ugradnja filtra nije apsolutna zaštita od plućne trombotične embolije, ali štiti od masivne embolije i iznenadne smrti dok se kontraindikacije za primjenu antikoagulantnih sredstava ne smanje ili ne otklone. Unatoč širokoj primjeni filtara, njihova učinkovitost u sprečavanju PE nije još dovoljno pojašnjena i provjerena.

Prevencija

Prevencija DVT je u biti prevencija PE. Neophodnost prevencije ovisi o pacijentovim faktorima rizika. Rizični pacijenti su oni vezani za postelju i kirurški bolesnici, posebno ortopedski, od kojih većina prije hospitalizacije nije imala tromb (vidi TBL. 50–4). Preventivno se daju niske doze nefracioniranog heparina (NDNH) preoperativno i postoperativno, niskomolekularni heparin (NMH) koji je djelotvorniji od prethodnog, varfarin, noviji antikoagulansi, kompresivne–elastične čarape i druga sredstva za sprečavanje venske staze ili za stimulaciju krvnog protoka u nogama (npr. čizme sa intermitentnom pneumatskom kompresijom).

Izbor lijeka ili pomagala ovisi o trajanju liječenja, kontraindikacijama za njihovu primjenu, relativnoj cijeni i jednostavnosti upotrebe.

NDNH se daje u dozi od 5000 jedinica SC 2 h prije operacije i svakih 8 do 12 h poslije operacije idućih 7 do 10 dana ili dok bolesnik u potpunosti ne postane pokretan. Nepokretni bolesnici se ne podvrgavaju kirurškom zahvatu dok ne prime 5000 jedinica NDNH SC svakih 12 h doživotno ili dok postojeći rizik ne prođe.

Doziranje NMH ovisi o lijeku: enoksaparin 30 mg SC svakih 12 h, dalteparin 2500 jedinica 1×/dan a tinzaparin 3500 jedinica 1×/dan. To su tri glavna lijeka iz skupine NMH jednake učinkovitosti a djelotvorni su isto kao i NDNH za prevenciju DVT i PE.

TABLICA 50–4

RIZIK OD DUBOKE VENSKE TROMBOZE I PLUĆNE EMBOLIJE U KIRURŠKIH BOLESNIKA

RIZIK OD DVT/PE (%)

RIZIK

PRIMJERI

PREVENTIVNE MJERE

List

Butina

PE

Fatalna PE

Nizak

Mali kirurški zahvat* u bolesnika <40 god. bez kliničkih faktora rizika

Nikakve izuzev što ranijeg ustajanja i kretanja

2

0.4

0.2

0.002

Umjeren

Mali kirurški zahvat u bolesnika s rizičnim faktorima; mali kirurški zahvat u bolesnika od 40–60 god. bez kliničkih faktora rizika; veliki kirurški zahvat u bolesnika <40 god. bez ikakvih drugih kliničkih faktora rizika

NDNH svakih 12 h, NMH, IPK ili elastične čarape

10–20

2–4

1–2

0.1–0.4

Visok

Mali kirurški zahvat u bolesnika >60 god. ili 40–60 sa faktorima rizika; veliki kirurški zahvat u bolesnika >40 god. ili s drugim kliničkim faktorima rizika

NDNH svakih 8 h, NMH ili IPK

20–40

4–8

2–4

0.4–1.0

Vrlo visok

Veliki kirurški zahvat u bolesnika >40 god. sa prethodnom venskom tromboembolijom, malignim ili hiperkoagulabilnim stanjem; artroplastika kuka ili koljena ili operacija frakture kuka; velika trauma; povreda kralježnične moždine

NMH, oralna antikoagulantna sredstva, IPK/elastične čarape plus ili NDNH svakih 8 h ili NMH

40–80

10–20

4–10

0.2–5

DVT = duboka venska tromboza; PE = plućna embolija; NDNH = niska doza nefrakcioniranog heparina;

NMH = niskomolekularni heparin; IPK = intermitentna pneumatska kompresija.

*Mali kirurški zahvat je prema definiciji operacija bez opće anestezije ili asistirane ventilacije.

Preneseno i perađeno uz dopuštenje iz Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, i sur.: Prevencija venskog tromboembolizma. Chest 119:132S–175S, 2001.

Varfarin je obično djelotvoran i siguran u dozi od 2 do 5 mg 1×/dan ili u dozi podešenoj da održi INR od 1,5 do 2.

Noviji antikoaglansi, uključujući hirudin, supkutani direktni inhibitor trombina; ksimelagatran (melagatran), oralni inhibitor trombina; te danaparoid i fondaparinuks koji su selektivni inhibitori faktora Xa, pokazali su se učinkovitim u prevenciji DVT i PE, iako će dalja ispitivanja odrediti omjer učinkovitosti i cijene te sigurnost u odnosu na heparine i varfarin. Acetilsalicilna kiselina (ASK) je bolja od placeba, ali je gora od svih dugih raspoloživih lijekova za prevenciju DVT i PE (vidi i TBL. 50–5).

Intermitentna pneumatska kompresija (IPK) omogućava ritmičku vanjsku kompresiju nogu ili nogu i butina. Učinkovitije sprječava DVT u potkoljenici nego proksimalnu DVT pa se smatra neadekvatnom nakon operacije kuka ili koljena. IPK je kontraindicirana u pretilih bolesnika a teoretski može potaknuti nastanak PE u nepokretnih pacijenata u kojih se skriveno razvija DVT dok se ne poduzme odgovarajuća preventivna terapija.

Gradirane kompresivno–elastične čarape su upitne učinkovitosti izuzev kod niskorizičnih kirurških bolesnika. Međutim, kombinacija kompresivno–elastičnih čarapa sa drugim profilaktičnim mjerama može pružiti bolju zaštitu nego bili koji pojedinačni pristup.

Za kirurške zahvate s visokom incidencijom venske tromboembolije, kao što je to slučaj kod ortopedskih kirurških zahvata na kuku i donjim udovima (vidi TBL. 50–4), NDNH i ASK su neadekvatni, dok se NMH ili varfarin preporučuju. Kod potpune zamjene kuka, rizik od DVT i tromboembolije je smanjen istovremenom primjenom NMH i IPK, u pacijenata s pratećim kliničkim rizicima. Preventivni režim kod predstojećih ortopedskih operacija, mora početi preoperativno i treba ga nastaviti barem 7 dana postoperativno. U određenih bolesnika s vrlo visokim rizikom od venske tromboembolije i krvarenja, postavljanje filtra u donju šuplju venu (IVCF) je profilaktična mjera.

TABLICA 50–5

IZBOR ANTIKOAGULANSA ZA LIJEČENJE TROMBOEMBOLIJE

KATEGORIJA

DOZA

PRIMJEDBE

Heparini

Nefrakcionirani heparin

Vidi TBL. 50–3

Niskomolekularni heparin

Ardeparin

50 jed./kg SC svakih 12 h

Nije za IM ili IV primjenu—nije indiciran za PE

Certoparin

3000 jed. SC dnevno

Dalteparin

2500 jed. IV u bolusu

200 jed./kg SC dnevno

Danaparoid

2000 jed. IV u bolusu, zatim 750 jed. SC svakih 12 h

Heparinoid; prati se određivanjem antifaktora Xa

Enoksaparin

1 mg/kg SC svakih 12 h ili 1.5 mg/kg SC dnevno

Nadroparin

200 jed./kg SC svakih 12 h

Parnaparin

3200 do 4250 jed. SC dnevno

Profilaktična doza

Reviparin

1750 jed. SC dnevno

Profilaktična doza

Tinzaparin

175 jed./kg SC dnevno

Inhibitor vitamina K

Varfarin

5 mg dnevno inicijalno, zatim titrirati do željene vrijednosti INR

Inhibitori trombina

Hirudin

0.75 mg/kg SC svakih 12 h

Lepirudin

1.25 mg/kg SC svakih 12 h

Argatroban

2 μg/kg/min u IV infuziji (za HIT T) ili 350 μg/kg IV u bolusu, zatim 25 μg/kg/min (za PCI)

Ksimelagatran (melagatran)

24 μg PO svakih 12 h

Inhibitor faktora Xa

Fondaparinuks

2.5 mg SC dnevno

PE = plućna embolija; HIT = heparinom izazvana trombocitopenija; PCI = perkutana intervencija na koronarnim arterijama.

Visoka incidencija venske tromboembolije je također udružena s određenim neurokirurškim zahvatima, operacijama kod akutne povrede kralježnične moždine i politraume. Premda se fizikalne metode (IPK, kompresivno–elastične čarape) koriste kod neurokirurških bolesnika zbog bojazni od intrakranijskog krvarenja, NMH izgleda po svoj prilici prihvatljiva alternativa. Kombinacija IPK i NMH je daleko učinkovitija nego bilo koja od njih pojedinačno kod visokorizičnih pacijenata. Ograničeni podaci podržavaju kombinaciju IPK, kompresivno–elastične čarape i NMH kod povreda kralježnične moždine ili politraume. U bolesnika s vrlo visokim rizikom, ugradnja IVCF se smatra najprihvatljivijom preventivnom mjerom.

Najčešća nekirurška stanja kod kojih je indicirana profilaksa su akutni infarkt miokarda i ishemični moždani udar. U bolesnika s infarktom miokarda, učinkovita je NDNH, dok se IPK ili kompresivno–elastične čarape, odnosno oba pomagala mogu koristiti ukoliko su antikoagulansi kontraindicirani. Za bolesnike s moždanim udarom preporučuju se NDNH ili NMH, a IPK i kompresivno–elastične čarape, odnosno oba sredstva mogu samo biti od koristi.

Preporuke za druga nekirurška stanja, uključuju NDNH za pacijente sa srčanom slabošću; bolesnicama s metastatskim karcinomom dojke odgovarajuća doza varfarina (INR od 1,3 do 1,9), a za pacijente s karcinomom bilo koje lokalizacije, koji imaju ugrađen trajni centralni venski kateter, varfarin 1 mg dnevno.