Plućna hipertenzija

Plućna hipertenzija je povećan tlak u plućnoj cirkulaciji. Postoji mnogo sekundarnih uzroka. Kada je uzrok nepoznat naziva se primarna plućna hipertenzija (PPH). Kod PPH krvne žile u plućima postaju sužene, hipertrofične i fibrozirane. Plućna hipertenzija dovodi do opterećenja desne klijetke i popuštanja desnog srca. Simptomi su: umor, dispneja u naporu, povremeno pritisak u prsima i sinkopa. Dijagnoza se postavlja mjerenjem tlaka u plućnoj arteriji. Liječi se vazodilatatorima a, u odabranim uznapredovalim slučajevima, vrši se transplantacija pluća. Prognoza je općenito loša, pogotovu ako se sekundarni uzroka ne pronađe.

Epidemiologija, etiologija i patofiziologija

Plućnom hipertenzijom se prema definiciji smatra stanje kada je srednji tlak u plućnoj arteriji 25 mmHg u mirovanju ili 35 mmHg u naporu. Mnoga stanja i lijekovi dovode do sekundarne plućne hipertenzije (vidi TBL. 58–1). PPH je plućna hipertenzija bez poznatih uzroka sekundarne hipertenzije. Međutim, krajnji rezultat je sličan. PPH je rijetka (1–2 slučaja na milijun ljudi).

PPH gotovo 2 puta češće pogađa žene nego muškarce. U trenutku postavlja dijagnoze bolesnici su prosječno stari 35 godina. Bolest može biti obiteljska ili sporadična. Sporadični slučajevi su oko 10 puta češći. Najveći broj obiteljskih slučajeva ima mutacije gena za koštani morfogenetski proteinski receptor tip 2 (BMPR2), pripadnika receptora iz obitelji TGF–β. Oko 20% sporadičnih slučajeva također ima mutacije BMPR2. Većina ljudi sa PPH ima povišenu razinu angiopoietina–1. Čini se da angiopoietin–1 smanjuje broj (gasi) BMPRIA, sestrinski receptor za BMPR2 a može stimulirati stvaranje serotonina (serotonin potječe iz trombocita i pulmonalni je vazokonstriktor koji utječe na rast i proliferaciju krvnih žila; op. prev.) i proliferaciju glatkog mišićnog sloja endotela. Drugi mogući činioci koji doprinose razvoju PPH su poremećaji u transportu serotonina i prethodna infekcija humanim virusom herpesa 8.

TABLICA 58–1

UZROCI SEKUNDARNE PLUĆNE HIPERTENZIJE

Plućni

Život na velikim nadmorskim visinama

Kronična tromboembolijska bolest

Kongenitalni plućni arteriovenski šant

KOPB

Hipoventilacijski sindromi

Intersticijske bolesti pluća/plućna fibroza

Opstruktivna apneja u snu

Hemangiomatoza plućnih kapilara (rijetko)

Srčani

Kongenitalna bolest srca

Zatajenje srca s velikim minutnim volumenom

Dijastolička disfunkcija lijeve klijetke (brojni uzroci)

Lijevo–desni šant sa Eisenmengerovim kompleksom

Ductus arteriosus persistens

Bolesti vezivnog tkiva

Mješovite bolesti vezivnog tkiva

RA

Sklerodermija i CREST (kalcinoza kože, Raynaudov fenomen, poremećaj motiliteta jednjaka, sklerodaktilija, teleangiektazije) sindrom

SLE

Vaskulitis

Portna hipertenzija/insuficijencija jetre

Infektivne bolesti

HIV

Parazitoze (šistosomijaza, filarijaza, helmintijaza)

Lijekovi i toksini

Amfetamini

Anoreksigeni (fenfluramin, deksfenfluramin)

Kokain

L–triptofan (kontaminiran)

Konzumiranje toksičnog ulja repice

Hematološki

Policitemija vera

Anemija srpastih stanica

Trajna plućna hipertenzija novorođenčeta

Za PPH je karakteristična varijabilna vazokonstrikcija, hipertrofija glatkih mišićnih vlakana i remodeliranje stijenki krvnih žila. Smatra se da je vazokonstrikcija djelomično posljedica povećane aktivnosti tromboksana i endotelina–1 (snažnih vazokonstriktora) i smanjene aktivnosti prostaciklina i NO (snažnih vazodilatatora) u endotelu plućnih arterija. Povećan tlak u krvnim žilama pluća uslijed vaskularne opstrukcije, oštećuje endotel. Nastalo oštećenje aktivira koagulaciju (nakupljanje trombocita na površini intime), što može pogoršati hipertenziju. Trombotična koagulopatija zbog porasta inhibitora tipa 1 aktivatora plazminogena i fibrinopeptida A, kao i smanjenje aktivnosti tPA (aktivatora tkivnog plazminogena), mogu također pogodovati razvoju PPH. Fokalna koagulacija na površini endotela ne smije se zamijeniti za plućnu hipertenziju u sklopu kronične tromboembolijske bolesti, koja je posljedica organizacije embolusa u plućnoj arteriji.

U većine bolesnika, PPH na koncu dovede do hipertrofije desne klijetke, njene dilatacije i zatajenja desnog srca.

Simptomi i znakovi

Progresivna dispneja u naporu i lako zamaranje se javljaju u gotovo svim slučajevima. Atipični osjećaj pritiska u prsima, ošamućenost ili povremene presinkope prilikom tjelesne aktivnosti mogu biti pratioci dispneje. Ovi su simptomi prvenstveno posljedica insuficijentnog minutnog volumena srca. Raynaudov fenomen se javlja u oko 10% bolesnika sa PPH. Od tih 10% bolesnika, 99% su žene. Hemoptize su rijetke ali mogu biti kobne. Promuklost je rijetka, a nastaje zbog pritiska proširene plućne arterije na granu laringealnog živca, lijevi n. recurens (Ortnerov sindrom).

Kod uznapredovale bolesti, može se vidjeti ispupčenost i odizanje desne strane prsnog koša, naglašen i pocijepan drugi srčani ton (S2), naglašena plućna komponenta S2 (P2), pulmonalni ejekcijski klik, treći srčani ton (S3) nad desnom klijetkom i proširene jugularne vene. Kongestija jetre i periferni edemi su obično kasne manifestacije.

Dijagnoza

Na PPH treba posumnjati u pacijenata s jakom dispnejom u naporu koji su inače relativno zdravi i bez podataka ili znakova drugih bolesti koje mogu izazvati plućnu hipertenziju (vidi TBL. 58–1).

Pacijentima treba prvo uraditi RTG pluća, spirometriju i EKG, kako bi se utvrdili/isključili češći uzroci dispneje. Zatim slijedi ultrazvučni pregled srca (Doppler) radi mjerenja tlakova u desnoj klijetki i plućnoj arteriji, te otkrivanja anatomskih promjena srca koje mogu uzrokovati plućnu hipertenziju.

Najčešći radiološki nalaz kod PPH su proširene hilusne grane plućne arterije koje se idući put periferije naglo sužavaju, postaju vijugave i naglo se prekidaju. Spirometrija i plućni volumeni mogu biti normalni ili pokazuju blagu restrikciju, dok je DLCO obično smanjen. Najčešće promjene u EKG–u su devijacija električne osi udesno, R>S u V1, S1Q3T3 i šiljati P valovi.

Dodatni testovi koji ukazuju na sekundarne uzroke PPH a koji nisu klinički manifestni su: ventilacijsko–perfuzijska scintigrafija pluća za otkrivanje tromboembolijske bolesti; testovi plućne funkcije za otkrivanje opstruktivne ili restriktivne bolesti pluća; i serološki testovi za otkrivanje reumatske bolesti. Na kroničnu tromboembolijsku plućnu hipertenziju može ukazati CT ili scintigrafija pluća, a dijagnozu potvrđuje arteriografija. Druge pretrage, kao testiranje na infekciju HIVom, testovi jetrene funkcije i polisomnografija, izvode se u određenim kliničkim situacijama.

Kada početna obrada ne otkrije uzroke sekundarne PH, neophodna je kateterizacija plućne arterije radi mjerenja tlakova u desnoj pretklijetki i klijetki, plućnoj arteriji te plućnog kapilarnog tlaka i minutnog volumena srca. Važno je isključiti intrakardijalne šantove bilo mjerenjem kapilarnog tlaka ili direktnom kateterizacijom lijevog srca, odnosno određivanjem saturacije O2 u desnom srcu kako bi se isključio defekt atrijskog septuma. Srednji tlak u plućnoj arteriji >25 mmHg bez poznatog uzroka znači PPH. Međutim, većina bolesnika sa PPH ima značajno viši tlak (npr. 60 mmHg). Vazodilatatori (inhalacijski NO, IV epoprostenol, adenozin) se često daju prilikom kateterizacije desnog srca. Smanjenje tlaka u desnom srcu postignuto ovim lijekovima pomaže u odabiru farmakoterapije. Biopsija pluća nije potrebna niti se preporučuje zbog visokog morbiditeta i mortaliteta.

Kada se PPH dijagnosticira, treba proučiti bolesnikovu obiteljsku anamnezu kako bi se otkrilo moguće genetsko prenošenje, na koje ukazuje rana smrt naizgled zdravih članova šire obitelji. Kod obiteljske PPH, preporučuje se genetsko savjetovanje kako bi se obitelj upoznala s rizikom od bolesti za ostale članove (oko 20%), te da im se naglasi važnost višekratnih kontrolnih ehokardiografija. Testiranje na mutaciju gena BMPR2 kod obiteljskog tipa PPH imat će ubuduće značajnu ulogu.

Prognoza

Srednje preživljenje neliječenih bolesnika iznosi 2,5 godine. Većina bolesnika umire naglo zbog insuficijencije desne klijetke. Petogodišnje preživljavanje liječenih epoprostenolom je 54%, dok je za malobrojne bolesnika koji reagiraju na blokatore Ca kanala, >90%. Loši prognostički znakovi su: nizak minutni volumen srca, viši tlak u plućnoj arteriji i desnom atriju, slab odgovor na vazodilatatore, kardijalna dekompenzacija, hipoksemija, te smanjena opća tjelesna kondicija.

Liječenje

Sekundarna plućna hipertenzija: Liječenje sekundarne plućne hipertenzije (SPH) obuhvaća zbrinjavanje osnovnog poremećaja. Bolesnici s teškim oblikom SPH zbog kronične tromboembolijske bolesti moraju biti podvrgnuti plućnoj trombendarterektomiji. Uspostavi se kardiopulmonalna premosnica, organizirani endotelizirani tromb se disecira duž glavnog plućnog stabla mnogo složenijim postupkom od akutne kirurške embolektomije. Ovaj postupak rješava plućnu hipertenziju kod znatnog postotka bolesnika i uspostavlja prvotnu kardiopulmonalnu funkciju. Operativni mortalitet je <10% u specijaliziranim centrima.

Primarna plućna hipertenzija: Liječenje PPH brzo napreduje. Blokatori Ca kanala smanjuju tlak u plućnoj arteriji i plućnu vaskularnu rezistenciju u oko 10–15% bolesnika, pa se primjenjuju prvi. Što se tiče učinkovitosti, nema razlike među predstavnicima pojedinih skupina blokatora Ca kanala, iako većina specijalista izbjegava verapamil zbog negativnog inotropnog učinka. Terapijski odgovor na blokatore Ca kanala je povoljan prognostički znak pa bolesnici koji imaju dobar odgovor nastavljaju s primjenom. Onima koji ne reagiraju treba dati druge lijekove.

Epoprostenol IV, analog prostaciklina, poboljšava hemodinamske parametre i podnošenje napora, te produžuje preživljenje čak i bolesnicima koji ne reagiraju na vazodilatatore prilikom kateterizacije. Nedostaci ovog lijeka vezani su za kontinuiranu infuziju kroz centralni venski kateter pomoću portabilne infuzijske pumpe, a tu su i značajne nuspojave, uključujući navalu crvenila, dijareju i bakterijemiju zbog trajnog centralnog katetera. Inhalacijski (iloprost), oralni (beraprost) i supkutani (treprostinil) analozi prostaciklina se još istražuju kao alternativni lijekovi.

Bosentan, oralni antagonist endotelinskih receptora, također koristi nekim bolesnicima, uglavnom onima s blagim oblikom bolesti koji ne reagiraju na vazodilatatore. Oralni sildenafil i L–arginin su još u fazi ispitivanja.

Transplantacija pluća je jedina nada za izlječenje, ali ima visoki morbiditet zbog problema s odbacivanjem tkiva i infekcijama, te stopu 5–godišnjeg preživljenja od 60% zbog bronhiolitisa obliteransa. Transplantacija pluća je rezervirana za bolesnike u klasi IV po NYHA (dispneja pri minimalnoj aktivnosti, koja bolesnika veže za krevet i stolicu) a ne pomažu mu analozi postaciklina.

Mnogim je bolesnicima potrebna dodatna terapija za liječenje srčane dekompenzacije, uključujući diuretike i varfarin radi sprječavanja tromboembolije.