Amenoreja

Amenoreja (izostanak menstruacije) može biti primarna ili sekundarna.

Primarna amenoreja je nepojavljivanje menstruacije do:

  • 16. godine ili 2 godine nakon početka puberteta
  • dobi od oko 14 godina u djevojčica koje nisu prošle kroz pubertet (npr. ubrzani rast i razvoj sekundarnih spolnih osobina)

Sekundarna amenoreja je izostanak menstruacija nakon njihove pojave; obrada amenoreje se obično poduzima nakon izostanka >6 mj.

Patofiziologija

Normalno, hipotalamus stvara izbijanja gonadotropinotpuštajućeg hormona (GnRH), koji potiče hipofizu na stvaranje gonadotropina (folikulstimulirajući hormon [FSH] i luteinizirajući hormon [LH]). Gonadotropini stimuliraju jajnike na stvaranje estrogena (uglavnom estradiola), androgena (uglavnom testosterona) i progesterona. Estrogen stimulira endometrij, uzrokujući njegovu proliferaciju. Nakon ovulacije, žuto tijelo stvara progesteron, koji uzrokuje sekrecijsku promjenu endometrija i njegovu pripremu za implantaciju oplođene jajne stanice. Ako do trudnoće ne dođe, stvaranje estrogena i progesterona se smanjuje a endometrij se ljušti menstruacijom.

Kada dio ovog sustava ne radi pravilno, dolazi do disfunkcije jajnika; ciklus gonadotropinima stimuliranog izlučivanja estrogena i cikličkih promjena endometrija se prekida pa ne dolazi do menstruacije, dovodeći do anovulacijske amenoreje. Većina amenoreja, osobito sekundarnih je anovulacijska.

Međutim, do amenoreje može doći kad je ovulacija normalna, kao što je slučaj kad anatomski poremećaji spolnih organa (npr. prirođene anomalije koje sprječavaju otjecanje krvi, intrauterine priraslice [Ashermanov sindrom) sprječavaju normalnu menstruaciju usprkos normalnoj hormonskoj stimulaciji.

Etiologija

Amenoreja se obično dijeli na anovulacijsku (vidi Tablicu 1) i ovulacijsku (vidi Tablicu 2). Svaki oblik ima brojne uzroke, no sveukupno su najčešći uzroci amenoreje

  • Trudnoća
  • Konstitucijsko kašnjenje puberteta
  • Funkcionalna hipotalamička anovulacija (npr. zbog pretjerane tjelovježbe, poremećaja prehrane ili stresa)
  • Uzimanje ili zloporaba lijekova (npr. oralnih kontraceptiva, depo-progesterona, antidepresiva ili antipsihotika koji podižu prolaktin)
  • Dojenje
  • Sindrom policističnih jajnika

Anovulacijska amenoreja: Najčešći uzroci (vidi Tablicu 1) obuhvaćaju prekid osovine hipotalamushipofizajajnik. Stoga oni uključuju

  • Hipotalamičku disfunkciju (osobito funkcionalnu hipotalamičku anovulaciju)
  • Hipofiznu disfunkciju
  • Prijevremeno zatajenje jajnika
  • Endokrine poremećaje koji uzrokuju višak androgena (osobito sindrom policističnih jajnika)

Anovulacijska amenoreja je obično sekundarna, ali može biti primarna ako do ovulacije nikad ne dođe–npr. zbog genskog poremećaja. Ako do ovulacije nikad ne dođe, pubertet i razvoj sekundarnih spolnih osobina su poremećeni.

Ovulacijska amenoreja: Najčešći uzroci (vidi Tablicu 2) obuhvaćaju

  • Kromosomske poremećaje
  • Druge prirođene anatomske poremećaje spolnih organa koji sprje-čavaju otjecanje menstrualne krvi

Opstruktivni poremećaji su obično praćeni normalnom funkcijom hormona. Takva opstrukcija može dovesti do hematokolposa (nakupljanja menstrualne krvi u rodnici), što može izazvati izbočivanje rodnice, ili do hematometre (nakupljanja krvi u maternici), što može izazvati proširenje maternice ili masu u njoj. Budući da je funkcija jajnika normalna, vanjski spolni organi i druge sekundarne spolne osobine se normalno razvijaju. Neki prirođeni poremećaji (npr. oni praćeni aplazijom ili septumom rodnice) također uzrokuju poremećaje mokraćnog i koštanog sustava.

Neki stečeni anatomski poremećaji, poput stvaranja priraslica endometrija nakon instrumentalnog zahvata ili poslijeporođajnog krvarenja (Ashermanov sindrom) uzrokuju sekundarnu ovulacijsku amenoreju.

TABLICA 1

NEKI UZROCI ANOVULACIJSKE AMENOREJE

Uzrok

Primjeri

Disfunkcija hipotalamusa, građevna

Genski poremećaji (npr. prirođeni nedostatak gonadotropinotpuštajućeg hormona, PraderWillijev sindrom)

Infiltrativne bolesti hipotalamusa (npr. histiocitoza Langerhansovih stanica, limfom, sarkoidoza, TBC)

Zračenje hipotalamusa

Traumatsko oštećenje mozga

Tumori hipotalamusa

Disfunkcija hipotalamusa, funkcionalna

Držanje dijete

Zloporaba raznih tvari (npr. alkohola, kokaina, marihuane, opijata)

Prehrambeni poremećaji (npr. anorexia nervosa, bulimia)

Tjelovježba (pretjerana)

Psihijatrijske bolesti (npr. stres, depresija, opsesivnokompulzivni poremećaj, shizofrenija) i psihoaktivni lijekovi

Pothranjenost

Kaheksija

Infekcija HIVom

Imunodeficijencija

Kronične bolesti, osobito dišne, GI, hematološke, bubrežne ili jetrene (npr. Crohnova bolest, cistična fibroza, bolest srpastih stanica, talasemija major)

Disfunkcija hipofize

Aneurizme hipofize

Hiperprolaktinemija

Idiopatski hipogonadotropni hipogonadizam

Izolirani nedostatak gonadotropina

Kallmannov sindrom (hipogonadotropni hipogonadizam s anosmijom)

Infiltrativne bolesti hipofize (npr. hemokromatoza, histiocitoza Langerhansovih stanica, sarkoidoza, TBC)

Postpartalna nekroza hipofize

Tumori hipofize (npr. mikroadenom)

Tumori mozga (npr. meningeom, kraniofaringeom)

Traumatsko oštećenje mozga

Disfunkcija jajnika

Autoimune bolesti (npr. autoimuni ooforitis poput onoga kod mijastenije gravis, tiroiditisa ili vitiliga)

Kemoterapija (npr. visokim dozama alkilirajućih tvari)

Genski poremećaji, uključujući kromosomske abnormalnosti (npr. prirođenu aplaziju timusa, sindrom lomljivog X kromosoma, Turnerov sindrom)

Gonadalna disgeneza (nepotpuni razvitak jajnika, ponekad sekundaran uslijed genskih bolesti)

Zračenje zdjelice

Metaboličke bolesti (npr. Addisonova bolest, šećerna bolest, galaktozemija)

Virusne infekcije (npr. mumps)

Druge endokrine disfunkcije

Sindrom neosjetljivosti na androgene (testikularna feminizacija)

Prirođena adrenalna virilizacija (prirođena adrenalna hiperplazija – npr. uslijed nedostatka 17hidroksiaze ili 17,20liaze) ili adrenalna virilizacija s nastankom u odrasloj dobi*

Cushingov sindrom*

Lijekovima uzrokovana virilizacija (pri. androgenima, antidepresivima, danazolom ili visokim dozama progestina)*

Hipertireoza

Hipotireoza

Gojaznost (koja uzrokuje suvišno ekstraglandularno stvaranje estrogena)

Sindrom policističnih jajnika*

Pravi hermafroditizam*

Tumori koji izlučuju androgene (obično jajnika ili nadbubrežne žlijezde)*

Tumori koji stvaraju estrogene ili humani korionski gonadotropin (gestacijska trofoblastična bolest)

* Žene s ovim poremećajima mogu pokazivati znakove virilizacije ili dvosmislene vanjske spolne organe.

Virilizacija se može pojaviti u sklopu Cushingovog sindroma zbog tumora nadbubrežne žlijezde.

TABLICA 2

NEKI UZROCI OVULACIJSKE AMENOREJE

Uzrok

Primjeri

Prirođeni poremećaji spolnih organa

Stenoza cerviksa (rijetko)

Imperforirani himen

Pseudohermafroditizam

Poprečni septum rodnice

Aplazija rodnice ili maternice (npr. Mullerova ageneza)

Stečeni poremećaji maternice

Ashermanov sindrom

TBC endometrija

Opstrukcijski fibromi i polipi

Obrada

Djevojke se obrađuju ako

  • Ne pokazuju znakove puberteta (npr. razvoj dojki, ubrzani rast) do dobi od 13½ god.
  • U dobi od 14 god. ne postoji pubična dlakavost
  • Menarhe nije uslijedila do dobi od 16 god. ili 2 god. nakon početka puberteta (razvoja sekundarnih spolnih osobina)

Ženama reproduktivne dobi nakon izostanka jedne menstruacije treba učiniti pretragu na trudnoću. One se zbog amenoreje obrađuju ako

  • Nisu u drugom stanju a menstruacija je izostala za 3 mj.
  • Imaju <9 menstruacija godišnje
  • Imaju iznenadnu promjenu u obrascu pojave menstruacija

ANAMNEZA

Sadašnja anamneza uključuje pitanje o tome da li se menstruacija ikad pojavila (za razlikovanje primarne od sekundarne amenoreje), te ako je, koliko je bolesnica imala godina u vrijeme menarhe, jesu li menstruacije ikad bile redovite, te kada je bila posljednja normalna menstruacija. U anamnezu također spadaju podaci o trajanju i obilnosti krvarenja, postojanju ili nepostojanju cikličke osjetljivosti dojki i promjena raspoloženja, rastu, razvoju i dobi telarhe (razvoja dojki u pubertetu).

Osvrt na druge organske sustave treba obuhvatiti simptome koji ukazuju na moguće uzroke, uključujući galaktoreju, glavobolje i ispade vidnog polja (poremećaji hipofize); zamor, debljanje i nepodnošenje hladnoće (hipotireoza); palpitacije, nervozu, drhtavicu i nepodnošenje topline (hipertireoza); akne, hirzutizam i produbljenje glasa (višak androgena), te u bolesnica sa sekundarnom amenorejom, valove vrućine, suhoću rodnice, poremećaje spavanja, prijelome kostiju i smanjenje libida (nedostatak estrogena). Bolesnice s primarnom amenorejom se pita o simptomima puberteta (npr. razvoju dojki, ubrzanom rastu, postojanju pazušne i pubične dlakavosti), kako bi se moglo odrediti je li došlo do ovulacije.

Ranija anamneza bilježi čimbenike rizika za funkcionalnu talamičku anovulaciju, poput stresa, kronične bolesti, nedavne promjene težine, prehrane ili intenziteta tjelovježbe, te u bolesnica sa sekundarnom amenorejom, čimbenike rizika za Ashermanov sindrom (npr. dilataciju i kiretažu, endometritis, porodničke ozljede, kirurške zahvate na maternici).

Anamneza o lijekovima treba obuhvaćati specifična pitanja o uzimanju lijekova koji utječu na dopamin (npr. antihipertenziva, antipsihotika, opijata, tricikličkih antidepresiva) i spolnih hormona koji mogu izazvati virilizaciju (npr. androgena, estrogena, visokih doza gestagena).

Obiteljska anamneza treba obuhvaćati podatke o visini članova obitelji i o svim slučajevima zakašnjelog puberteta ili genskih poremećaja u članova obitelji.

FIZIKALNI PREGLED

Kliničar bi trebao zabilježiti vitalne znakove, sastav i izgled tijela, uključujući visinu i težinu te izračunati indeks tjelesne mase (body mass index–BMI). Procjenjuju se sekundarne spolne osobine i određuje razvijenost dojki i pubične dlakavosti uz pomoć Tannerove metode. Ako postoji pazušna i pubična dlakavost, došlo je do adrenarhe.

Dok bolesnica sjedi, kliničar treba provjeriti sekreciju dojki stiskanjem svih dijelova dojke, s početkom na bazi i pomicanjem prema bradavici. Može se opaziti galaktoreja (izlučivanje mlijeka koje nije privremeno povezano s porodom); ona se od drugih vrsta iscjetka iz dojke razlikuje po nalazu masnih kapljica u tekućini uz pomoć mikroskopa na malom povećanju.

Ginekološki pregled se izvodi kako bi se utvrdili anatomski poremećaji spolnih organa; osim očitih poremećaja, izbočeni himen može biti uzrokovan hematokolposom, koji ukazuje na sprječavanje otjecanja. Ginekološki pregled također pomaže u procjeni je li količina estrogena odgovarajuća. U žena nakon puberteta, tanka, blijeda sluznica rodnice bez nabora i pH >6.0 ukazuje na nedostatak estrogena. Nalaz rastezljive cervikalne sluzi obično ukazuje na odgovarajuću količinu estrogena.

Opći pregled se usmjerava na znakove virilizacije, uključujući hirzutizam, ćelavljenje na sljepoočnicama, akne, produbljenje glasa, povećanje mišićne mase, klitoromegaliju (povećanje klitorisa) i defeminizaciju (smanjenje prethodno normalnih sekundarnih spolnih osobina, poput smanjenja dojki i atrofije rodnice). Hipertrihoza (pretjerani rast dlaka na ekstremitetima, glavi i leđima), koja je u nekim obiteljima česta, se razlikuje od pravog hirzutizma koji je obilježen viškom dlaka na gornjoj usnici i bradi i između dojki. Treba zabilježiti promjenu boje kože (npr. žutu kod žutice ili karotenemije, crne mrlje kod acanthosis nigricans).

ZNAKOVI ZA UZBUNU

  • Kašnjenje puberteta
  • Virilizacija
  • Ispadi vidnog polja

TUMAČENJE NALAZA

Na osnovi anamneze ne treba isključiti drugo stanje; potrebno je učiniti pretragu na trudnoću.

Kod primarne amenoreje postojanje normalnih sekundarnih spolnih osobina obično odražava normalnu funkciju hormona; amenoreja je obično ovulacijska i u pravilu uzrokovana prirođenom anatomskom opstrukcijom spolnog sustava. Primarna amenoreja praćena poremećenim sekundarnim spolnim osobinama je obično anovulacijska (npr. uslijed genskog poremećaja).

Kod sekundarne amenoreje, klinički nalazi ponekad upućuju na mehanizam nastanka.

  • Galaktoreja ukazuje na hiperprolaktinemiju (npr. disfunkciju hipofize, uzimanje nekih lijekova); ako također postoje ispadi vidnog polja i glavobolje, u obzir dolaze tumori hipofize.
  • Simptomi i znakovi nedostatka estrogena (npr. valovi vrućine, noć-no znojenje, suhoća ili atrofija rodnice) ukazuju na prijevremeno zatajenje jajnika.
  • Virilizacija ukazuje na višak androgena (npr. sindrom policističnih jajnika, tumor koji izlučuje androgene, Cushingov sindrom, uzimanje nekih lijekova). Ako bolesnice imaju veliki BMI, acanthosis nigricans, ili oboje, vjerojatno se radi o sindromu policističnih jajnika.

PRETRAGE

Ako djevojke imaju razvijene sekundarne spolne osobine, potrebno je učiniti pretragu na trudnoću kako bi se kao uzrok amenoreje isključilo trudnoću i gestacijsku trofoblastičnu bolest. Ženama reproduktivne dobi treba učiniti pretragu na trudnoću nakon izostanka jedne menstruacije.

Pristup primarnoj amenoreji (vidi Sl. 1) se razlikuje od pristupa sekundarnoj amenoreji (vidi Sl. 2), premda ni jedan specifični pristup niti algoritam nije sveopće prihvaćen.

simptomi

Sl. 1. Obrada primarne amenoreje.

aNeki kliničari odrečuju razinu LH kada mjere razinu FSH ili kada je razina FSH dvojbena.
bMoguće konstitucijsko usporenje rasta i puberteta; procjena rasta kostiju.
cMoguće dijagnoze su funkcijska hipotalamička kronična anovulacija i genetski poremećaji (npr. kronični manjak hormona koji oslobađa gonadotropin PraderWillijev sindrom).
dMoguće dijagnoze su Cushingov sindrom egzogeni androgeni kongenitalni androgeni virilizam i sindrom policističnih jajnika.
eMoguće dijagnoze su Turnerov sindrom i poremećaji karakterizirani s materijalom Y kromosoma.
fPubična dlakavost može biti rijetka.
DHEAS = dehidroepiandrosteron sulfat; FSH = folikulostimulirajući hormon; LH = luteinizirajući hormon.

simptomi

Sl. 2. Obrada sekundarne amenoreje.

*Neki kliničari istovremeno traže da se odredi razina FSH i LH.
†Kliničari trebaju provjeriti postoji li Y kromosom i radi li se o sindromu lomljivog X.
DHEAS = dehidroepiandrosteron sulfat; FSH = folikulostimulirajući hormon; LH = luteinizirajući hormon;
SPCO = sindrom policističnih ovarija; TSH = tiroidstimulirajući hormon.

Ako simptomi ili znakovi upućuju na specifični poremećaj, mogu biti indicirane specifične pretrage, bez obzira na to što se algoritmom predlaže. Primjerice, bolesnicama s abdominalnim strijama, licem poput punog mjeseca, bizonskom grbom, gojaznošću trupa i tankim ekstremitetima, treba učiniti pretrage na Cushingov sindrom. Bolesnicama s glavoboljama i ispadima vidnog polja ili znakovima disfunkcije hipofize treba učiniti MR.

Ako klinička obrada ukazuje na kroničnu bolest, učine se pretrage funkcije jetre i bubrega i određuje se SE.

Pretrage često obuhvaćaju mjerenje razina hormona. Razine nekih hormona treba ponovno izmjeriti kako bi se rezultati potvrdili. Primjerice, ako je serumski prolaktin visok, treba ga izmjeriti ponovno; ako je serumski FSH visok, treba ga izmjeriti barem dva puta u razmaku od mjesec dana. Amenoreja s visokim razinama FSH (hipergonadotropni hipogonadizam) ukazuje na disfunkciju jajnika; amenoreja s niskim razinama FSH (hipogonadotropni hipogonadizam) ukazuje na disfunkciju hipotalamusa ili hipofize.

Ako bolesnice imaju sekundarnu amenoreju bez virilizacije i normalne razine prolaktina i FSH te normalnu funkciju štitnjače, može se učiniti proba estrogenom i gestagenom kako bi se stimuliralo abrupcijsko krvarenje. Proba započinje primjenom medroksiprogesterona u dozi od 5 do 10 mg po. 1×/dan ili drugog gestagena 7 do 10 dana.

  • Ako dođe do krvarenja, amenoreja vjerojatno nije uzrokovana promjenom endometrija (npr. Ashermanovim sindromom) niti opstrukcijom otjecanja krvi a uzrok je vjerojatno hipotalamičko-hipofizna disfunkcija, zatajenje jajnika ili višak estrogena.
  • Ako do krvarenja ne dođe, primjenjuje se estrogen (npr. konjugirani konjski estrogen u dozi od 1.25 mg, estradiol od 2 mg) 1×/dan kroz 21 dana, nakon čega slijedi medroksiprogesteron u dozi od 10 mg po. 1×/dan ili drugi gestagen 7 do 10 dana. Izostanak krvarenja ukazuje na promjenu endometrija ili opstrukciju otjecanja krvi.

Međutim, budući da ova proba traje tjednima a rezultati ne moraju biti točni, dijagnoza nekih ozbiljnih stanja može biti značajno odgođena, zbog čega prije ili tijekom probe u obzir dolazi izvođenje MR.

Blago povišene razine testosterona ili dehidroepiandrosteron sulfata (DHEAS) ukazuju na sindrom policističnih jajnika, no razine mogu biti povišene u žena s disfunkcijom hipotalamusa ili hipofize a ponekad su normalne u hirzutih žena sa sindromom policističnih jajnika. Uzrok povišenih razina se ponekad može utvrditi mjerenjem serumskog LH. Kod sindroma policističnih jajnika su razine cirkulirajućeg LH često povišene, povećavajući omjer LH naprama FSH.

Liječenje

Liječenje je usmjereno na osnovnu bolest; pritom se menstruacije ponekad uspostave. Primjerice, većina opstrukcijskih poremećaja spolnog sustava se liječi kirurškim zahvatom.

Ako postoji Y kromosom, preporučuje se obostrana ooforektomija jer je opasnost od razvoja tumora zametnih stanica jajnika povećana.

Tegobe povezane s amenorejom također može biti potrebno liječiti, uključujući:

  • Induciranje ovulacije ako se želi trudnoća
  • Liječenje simptoma i dugotrajnih učinaka nedostatka estrogena (npr. osteoporoze)
  • Liječenje simptoma viška estrogena (npr. dugotrajnog krvarenja, trajne ili izražene osjetljivosti dojki)
  • Smanjenje hirzutizma i dugotrajnih učinaka viška androgena (npr. kardiovaskularnih bolesti, hipertenzije)

NAJVAŽNIJE

  • Pretragama se uvijek mora isključiti trudnoća
  • Primarna amenoreja se obrađuje drugačije od sekundarne amenoreje.
  • Primarna amenoreja uz normalne sekundarne spolne osobine ukazuje na prirođenu opstrukciju spolnog sustava; indicirana je pretraga ultrazvukom.
  • Primarna amenoreja bez normalnih sekundarnih spolnih osobina je obično anovulacijska (npr. uslijed genskog poremećaja).
  • Virilizacija ukazuje na višak androgena (npr. sindrom policističnih jajnika, tumor koji izlučuje androgene, Cushingov sindrom, uzimanje nekih lijekova).
  • Simptomi i znakovi nedostatka estrogena (npr. valovi vrućine, noćno znojenje, suhoća ili atrofija rodnice) ukazuju na prijevremeno zatajenje jajnika.
  • Galaktoreja ukazuje na hiperprolaktinemiju (npr. uslijed disfunkcije hipofize, uzimanja nekih lijekova).