Primjena, raspodjela i izlučivanje lijekova

Farmakoterapija se sastoji iz uvođenja lijeka u organizam (primjena ili administracija), kako bi mogao prodrijeti u krvnu struju (upijanje ili apsorpcija) i stići do mjesta gdje je potreban (raspodjela ili distribucija). Lijek konačno napušta organizam (izlučivanje ili eliminacija) nepromijenjen ili pretvoren u neki drugi spoj.

Primjena

Lijekovi se daju na različite načine. Mogu se uzeti na usta (peroralni put), injekcijom u venu (intravenski put), u mišić (intramuskulni put) ili u potkožno tkivo (supkutani put primjene). Nadalje, primjenjuju se i pod jezik (sublingualni put), u čmar (rektalni put), ukapavaju u oko ili uštrcavaju pod spojnicu (okularni ili supkonjunktivalni put), uvode u nos (nazalni put) ili u dišne putove (inhalacijski put), odnosno na kožu za sustavne učinke (transdermalni put) ili za učinke na licu mjesta (lokalni put). Svaki put primjene ima svoje ciljeve, prednosti i nedostatke.

Peroralna primjena

Davanje lijeka na usta (oralno) je najzgodnije, obično najsigurnije i najjeftinije, pa se najčešće i rabi. Ograničava ga činjenica da mnogi medikamenti i hrana utječu na apsorpciju, pa neke lijekove treba uzimati natašte, druge na pun želudac, dok se treći na taj način uopće ne mogu davati.

Proralno uzeti lijekovi apsorbiraju se iz probavne cijevi. Upijanje počinje u ustima, nastavlja se u želucu, ali je najopsežnije u tankom crijevu. Da bi stigao u krvotok, takav spoj mora prethodno proći crijevnu sluznicu, a nakon toga jetru. Tu se lijekovi kemijski mijenjaju (metaboliziraju), čime se smanjuje apsorbirani dio. Ako se lijek daje u venu, zaobilaze se zapreke crijeva i jetre, pa je učinak brži i potpuniji.

Neki lijekovi nakon peroralne primjene podražuju probavni (gastrointestinalni) trakt; tako acetilsalicilna kiselina (aspirin) i većina tzv. nesteroidnih protuupalnih lijekova zna oštetiti sluznicu želuca i tankog crijeva s razvojem vrijedova (ulkusa). Drugi se lijekovi upijaju slabo ili nepredvidljivo, a treće razgrađuju kisela sredina i probavni enzimi u želucu. Bez obzira na ova ograničenja, peroralni se put koristi češće od svih ostalih zajedno. Drugi putovi dolaze u obzir kad bolesnik ne može ili ne smije uzimati ništa na usta, kad se lijek mora primijeniti brzo i u preciznoj dozi, ili kad se određeni lijek apsorbira slabo i nepredvidljivo.

Injekcijski putovi

Davanje putem injekcije (parenteralna primjena) uključuje supkutani, intramuskulni i intravenski put. Za supkutanu injekciju vrh igle se uvodi pod kožu; primijenjeni lijek ulazi u potkožne žilice i odlazi krvnom strujom. Potkožni put služi za davanje bjelančevinastih (proteinskih) lijekova, kao što je inzulin, koji bi se nakon peroralne primjene razgradili u probavnom sustavu. Lijekovi se u tu svrhu mogu prirediti u obliku suspenzija ili razmjerno netopivih kompleksa, tako da im se apsorpcija nakon injekcije proteže na više sati, dana, pa i duže, kako se ne bi morali učestalo davati.

Intramuskularni put ima prednost pred supkutanim kad se trebaju dati voluminoznije injekcije. Kako mišići leže ispod kože, za takve su injekcije potrebne nešto duže igle.

Pri intravenskoj primjeni igla se uvodi u venu; takve je injekcije teže davati, naročito pretilim osobama. Ovo injiciranje, radilo se o pojedinačnoj dozi ili o trajnoj infuziji, najpogodniji je način brzog i točnog doziranja.

Sublingualna primjena

Neki se lijekovi daju pod jezik (sublingualno), kako bi se apsorbirali u žilice dna usne šupljine. Takav je put primjene posebno pogodan za nitroglicerin, koji se daje za suzbijanje prsne boli (angina pektoris). Apsorpcija je brza, a zaobilazi se i crijevno/jetrena barijera, gdje se nitroglicerin opsežno razgrađuje. Ipak, za većinu lijekova je taj put neprikladan jer je apsorpcija nepotpuna i promjenjiva.

Rektalna primjena

Mnogi lijekovi koji se daju na usta jednako se tako mogu primijeniti preko čmara, u obliku čepića. U toj se formulaciji lijeku dodaju voštane tvari koje se otapaju nakon uvođenja u debelo crijevo. Apsorpcija je brza, budući da je sluznica rektuma tanka i bogato prokrvljena. Supozitoriji se propisuju kad bolesnik ne može primati lijek na usta zbog mučnine i povraćanja, otežanog gutanja ili zabrane peroralnog davanja, npr. nakon nekih kirurških zahvata. Neki su lijekovi u obliku čepića iritantni; tada treba pribjeći parenteralnoj primjeni.

Transdermalna primjena

Stanoviti se lijekovi daju u obliku kožnih naljepaka; ponekad se miješaju s tvarima koje ubrzavaju prodiranje kroz kožu, a ulazak u krvnu struju se postiže bez ubadanja. Transdermalni put osigurava polagano i kontinuirano oslobađanje lijeka tijekom više sati ili dana. Nažalost, nekim ljudima naljepci iritiraju kožu, a učinak lijeka je ograničen brzinom prodiranja kroz kožu, pa se tako mogu davati samo lijekovi čija je dnevna doza razmjerno niska. Takvi su npr. nitroglicerin (za anginu pektoris), skopolamin (za morsku bolest i druge kinetoze), nikotin (za odvikavanje od pušenja), klonidin (za hipertenziju) i fentanil (za bolove).

Inhalacijska primjena

Neki se lijekovi udišu, poput plinova za anesteziju ili aerosola iz tlačnih naprava za suzbijanje astme. Takvi spojevi preko dišnih putova dolaze izravno u pluća, odakle se upijaju u krvnu struju. Na ovaj se način daje razmjerno malo lijekova jer se inhaliranje treba budno nadzirati, kako bi bolesnik u zadanom vremenu dobio pravu dozu. Tlačni dozimetri su korisni za primjenu onih lijekova koji djeluju izravno na bronhije. Kako je prigodom inhaliranja aerosola apsorpcija jako promjenljiva, na taj se način u pravilu daju lijekovi usmjereni samo na pluća i dišne putove.

Apsorpcija

Izraz “biološka valjanost” ili “bioraspoloživost” označava brzinu i opseg apsorpcije lijeka u krvotok. Biološka valjanost ovisi o nizu čimbenika, kao što su formulacija i proizvodnja lijeka, njegove fizičke i kemijske osobine, te fiziološke funkcije osobe koja prima lijek.

Ljekoviti pripravak je terapijski uobličeni proizvod lijeka, poput tablete, kapsule, čepića, transdermalnog naljepka ili otopine. Obično se sastoji iz ljekovite tvari pomiješane s drugim sastojcima. Tako npr. tableta predstavlja mješavinu lijeka s dodacima koji ga razrjeđuju i stabiliziraju, podmazuju površinu pripravka ili mu olakšavaju razgradnju. Takva se smjesa pretvara u granulat, koji se zatim komprimira u tablete, tj. pločice različitog oblika. Priroda i količina aditiva, kao i stupanj kompresije određuju brzinu otapanja tablete, a proizvođač ih podešava kako bi postigao optimalnu apsorpciju.

Ako se tableta otopi prebrzo i tako otpusti lijek, postižu se previsoke razine u plazmi uz pretjeran odgovor. Ako se tableta opet ne otopi dovoljno brzo, veći dio neresorbiranog lijeka zna se izgubiti izmetom. Hrana, drugi lijekovi i probavne bolesti mogu utjecati na biološku valjanost; tako laksansi i proljev, ubrzavanjem prolaza kroz probavni trakt, smanjuju upijanje lijekova.

Biološka valjanost ljekovitih pripravaka treba biti postojana. Kemijski ekvivalentni proizvodi sadrže doduše iste aktivne sastojke, ali znadu imati različite, prividno neaktivne sastojke, koji utječu na brzinu i veličinu apsorpcije. Stoga učinak lijeka datog u istoj dozi može biti različit od pripravka do pripravka. Gotovi su lijekovi bioekvivalentni kad uz iste aktivne sastojke postižu i jednake razine lijeka u krvi. Bioekvivalencija stoga osigurava terapijsku ekvivalenciju, a bioekvivalentni se pripravci mogu pouzdano međusobno zamjenjivati.

Neki su pripravci tako formulirani da usporeno oslobađaju aktivne sastojke, obično kroz 12 ili više sati. Ovi oblici s kontroliranim otpuštanjem odgađaju oslobađanje lijeka. Tako se čestice lijeka u kapsuli mogu obložiti kemijskim spojem zvanim polimer, čija različita debljina osigurava raznodobno otapanje u probavnom traktu.

Stanovite tablete i kapsule opskrbljene su zaštitnim tzv. enteričkim slojem, koji onemogućava prijevremen raspad u kiseloj sredini želuca i štiti želučanu sluznicu od nadražajnih lijekova, kao što je acetilsalicilna kiselina. Takav se oklop otapa tek u manje kiseloj sredini ili uz pomoć probavnih enzima. Ipak, ovi se pripravci ne razgrađuju uvijek na željeni način, pa ih mnogi bolesnici, navlastito stariji, izlučuju neizmijenjene stolicom.

Mnoge dodatne osobine čvrstih pripravaka (tableta ili kapsula) utječu na apsorpciju nakon peroralne primjene. Kapsule sadrže lijekove i druge tvari u želatinskim čahurama. Namočena želatina omekša i bubri; čahura se brzo razloži i oslobađa sadržaj. Veličina i sastav oslobođenih čestica određuju brzinu otapanja i apsorpcije lijeka. Lijekovi iz kapsula s tekućim sadržajem brže se apsorbiraju nego ako je sadržaj krut.

Raspodjela

Nakon što se lijek upije u krvnu struju, brzo protječe kroz organizam, budući da prosječno vrijeme cirkulacije iznosi oko 1 minute. Prodiranje u tkiva može međutim biti mnogo sporije, što ovisi o prolazu kroz različite opne. Primjerice, anestetik tiopental ulazi u mozak vrlo brzo, a penicilin vrlo sporo. Lijekovi topivi u mastima (liposolubilni) u pravilu prolaze stanične opne brže od onih koji su topivi u vodi (hidrosolubilni).

Većina se lijekova nakon apsorpcije ne raspoređuje podjednako po cijelom tijelu. Neki se lijekovi zadržavaju u tkivima bogatim vodom, kao što su krv i mišići, dok se drugi nakupljaju u specifičnim tkivima, kao što su štitnjača, bubrezi ili jetra. Jedni se čvrsto vežu o krvne bjelančevine i teško napuštaju krvotok, dok se drugi brzo premještaju iz krvi u druga tkiva. U nekim se tkivima postižu tako visoke razine stanovitih lijekova da predstavljaju prava skladišta, čime se produžava vrijeme distribucije. Lijekovi koji se nakupljaju u masnom tkivu usporeno ga napuštaju pa se nalaze u krvi više dana nakon prestanka uzimanja.

Distribucija stanovitog lijeka individualno je različita. Tako krupne osobe, s većom količinom tkiva i cirkulirajuće krvi, obično zahtijevaju veće doze lijekova, a debele zadržavaju znatne količine lijekova koji se odlažu u masnom tkivu, što nije slučaj s mršavima. Slično vrijedi i za starije osobe, jer postotak tjelesne masti raste s dobi.

Izlučivanje

Lijekovi se izlučuju nepromijenjeni ili metabolizirani. Metabolizam je proces kojim organizam kemijski mijenja građu lijeka (biotransformacija). Jetra predstavlja glavno, ali ne i jedino mjesto metabolizma lijekova. Proizvodi tog procesa, metaboliti, mogu biti nedjelotvorni ili pokazuju slične, veće ili manje terapijske i toksične učinke izvornog lijeka. Neki, zvani predlijekovi, daju se u neaktivnom obliku, a djelatni postaju tek njihovi metaboliti. Ti, aktivni metaboliti, mogu se izlučivati iz tijela, većinom mokraćom ili stolicom, ili se prerađuju u daljnje metabolite, koji se konačno opet eliminiraju.

Jetra posjeduje enzime koji olakšavaju kemijske reakcije poput oksidacije, redukcije ili hidrolize lijekova. Raspolaže i drugim vrstama enzima, koji na lijekove nadograđuju druge tvari: to su reakcije konjugacije. Konjugati, tj. molekule lijeka s nadodanim spojevima, izlučuju se mahom mokraćom.

Budući da su metabolički enzimski sustavi u času rođenja tek djelomično razvijeni, novorođenčad otežano metabolizira niz lijekova, pa su im u odnosu na tjelesnu masu potrebne niže doze nego odraslima. S druge strane, mala djeca, dobi 2 do 12 godina, trebaju, razmjerno tjelesnoj masi, veće doze od odraslih. Poput novorođenčadi, i starije osobe pokazuju snižene enzimske aktivnosti i ne razgrađuju lijekove tako efikasno kao odrasli ili djeca. Zato novorođenčad i starci trebaju po kilogramu tjelesne mase manje, a djeca veće doze.

Izlučivanje lijekova naziva se ekskrecija. Bubreg je glavni organ ekskrecije, posebno za hidrosolubilne lijekove i njihove metabolite. Tu se lijekovi filtriraju iz krvne struje i izlučuju u mokraću. Na tu funkciju bubrega utječe niz čimbenika. Da bi se mogao tako izlučiti, lijek treba biti topiv u vodi i ne smije se previše čvrsto vezati o bjelančevine plazme. Kiselost urina utječe na brzinu kojom se izlučuju pojedini kiseli ili lužnati lijekovi, a stopa ekskrecije ovisi i o bubrežnom protoku krvi, o općem stanju bubrega i o izlučivanju mokraće.

Starenjem bubrežne funkcije slabe. Bubreg jedne 85–godišnje osobe ima tek pola ekskrecijske sposobnosti jednog 35–godišnjaka. Mnoge bolesti, navlastito arterijska hipertenzija, dijabetes i uzastopne infekcije bubrega, kao i izlaganje visokim koncentracijama toksičnih spojeva, oštećuju bubrežno izlučivanje.

Ako bubrezi nisu zdravi, valja podesiti doziranje onih lijekova koji se pretežno izlučuju tim putem. Prirodno smanjenje bubrežnih funkcija s dobi navodi na odgovarajuće podešavanje doze. Preciznije se preinake temelje na procjeni bubrežne funkcije, npr. određivanjem razine kreatinina u serumu, ili još točnije izračunavanjem odnosa ove vrijednosti s količinom kreatinina izlučenom u 24–satnom (ili 12–satnom) urinu, tzv. klirensom kreatinina.

Neki se lijekovi izlučuju iz jetre putem žuči, ulaze u probavni trakt i izbacuju stolicom ako se prethodno nisu reapsorbirali u krvnu struju ili razgradili. Male količine određenih lijekova izlučuju se i putem sline, znoja, majčina mlijeka, pa i dahom. U jetrenih bolesnika treba sniziti doziranje lijeka koji se pretežno eliminira metabolizmom u jetri. Nema međutim jednostavnih pokazatelja složenih metaboličkih funkcija jetre, koje bi naličile procjeni bubrežne funkcije.